Idi na sadržaj

MSH6

S Wikipedije, slobodne enciklopedije
MSH6
Dostupne strukture
PDBPretraga ortologa: PDBe RCSB
Spisak PDB ID kodova

2O8F, 2GFU, 2O8B, 2O8C, 2O8D, 2O8E

Identifikatori
AliasiMSH6
Vanjski ID-jeviOMIM: 600678 MGI: 1343961 HomoloGene: 149 GeneCards: MSH6
Lokacija gena (čovjek)
Hromosom 2 (čovjek)
Hrom.Hromosom 2 (čovjek)[1]
Hromosom 2 (čovjek)
Genomska lokacija za MSH6
Genomska lokacija za MSH6
Bend2p16.3Početak47,695,530 bp[1]
Kraj47,810,063 bp[1]
Lokacija gena (miš)
Hromosom 17 (miš)
Hrom.Hromosom 17 (miš)[2]
Hromosom 17 (miš)
Genomska lokacija za MSH6
Genomska lokacija za MSH6
Bend17 E4|17 57.87 cMPočetak88,282,490 bp[2]
Kraj88,298,320 bp[2]
Obrazac RNK ekspresije


Više referentnih podataka o ekspresiji
Ontologija gena
Molekularna funkcija nucleotide binding
vezivanje sa DNK
protein homodimerization activity
mismatched DNA binding
ADP binding
chromatin binding
oxidized purine DNA binding
methylated histone binding
oštećeno vezivanje sa DNK
ATPase activity
GO:0001948, GO:0016582 vezivanje za proteine
single thymine insertion binding
four-way junction DNA binding
MutLalpha complex binding
double-stranded DNA binding
ATP binding
magnesium ion binding
single guanine insertion binding
guanine/thymine mispair binding
ATP-dependent activity, acting on DNA
vezivanje enzima
Ćelijska komponenta Golđijev aparat
intracellular membrane-bounded organelle
MutSalpha complex
nukleoplazma
hromosom
jedro
citosol
mismatch repair complex
Biološki proces determination of adult lifespan
cellular response to DNA damage stimulus
positive regulation of isotype switching
intrinsic apoptotic signaling pathway
maintenance of DNA repeat elements
positive regulation of helicase activity
somatic recombination of immunoglobulin gene segments
negative regulation of DNA recombination
Popravak neusklađenosti DNK
GO:0022415 viral process
GO:0100026 Popravka DNK
meiotic mismatch repair
intrinsic apoptotic signaling pathway in response to DNA damage
response to UV
somatic hypermutation of immunoglobulin genes
Promjena imunoglobulinske klase
pyrimidine dimer repair
mitotic G2 DNA damage checkpoint signaling
negative regulation of DNA endoreduplication
interstrand cross-link repair
replication fork arrest
Izvori:Amigo / QuickGO
Ortolozi
VrsteČovjekMiš
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq (mRNK)

NM_000179
NM_001281492
NM_001281493
NM_001281494

NM_010830

RefSeq (bjelančevina)

NP_000170
NP_001268421
NP_001268422
NP_001268423

NP_034960

Lokacija (UCSC)Chr 2: 47.7 – 47.81 MbChr 17: 88.28 – 88.3 Mb
PubMed pretraga[3][4]
Wikipodaci
Pogledaj/uredi – čovjekPogledaj/uredi – miš

MSH6 ili mutS homolog 6 jest gen koji se kod ljudi nalazi na hromosomu 2. To je gen koji kodira protein Msh6 za popravak neusklađenosti DNK u pupajućem kvascu Saccharomyces cerevisiae. To je homolog ljudskog "G/T vezujućeg proteina" (GTBP) koji se također naziva p160 ili hMSH6 (ljudski MSH6). Protein MSH6 je član mutatora S (MutS), porodice proteina koji su uključeni u popravku oštećenja DNK.

Defekti u hMSH6 su povezani sa atipskim nasljednim nepolipoznim kolorektumskim karcinomom koji ne ispunjava Amsterdamske kriterije za HNPCC. Mutacije hMSH6 su takođe povezane sa karcinomom endometrija i razvojem karcinoma endometrijuma.

Otkriće

[uredi | uredi izvor]

MSH6 je prvi put identificiran u kvascu S. cerevisiae zbog svoje homologije sa MSH2. Identifikacija ljudsog gena GTBP i naknadna dostupnost aminokiselinske sekvence pokazala je da su MSH6 kvasca i ljudski GTBP više povezani jedni s drugima nego bilo koji drugi MutS homolog, sa 26,6% aminokiselinskog identiteta.[5] Tako je GTBP dobio ime ljudski MSH6 ili hMSH6.

Amiokiselininska sekvenca

[uredi | uredi izvor]

Dužina polipeptidnog lanca je 1.360 aminokiselina, a molkekulska iežina 152.786 Da.[6]

1020304050
MSRQSTLYSFFPKSPALSDANKASARASREGGRAAAAPGASPSPGGDAAW
SEAGPGPRPLARSASPPKAKNLNGGLRRSVAPAAPTSCDFSPGDLVWAKM
EGYPWWPCLVYNHPFDGTFIREKGKSVRVHVQFFDDSPTRGWVSKRLLKP
YTGSKSKEAQKGGHFYSAKPEILRAMQRADEALNKDKIKRLELAVCDEPS
EPEEEEEMEVGTTYVTDKSEEDNEIESEEEVQPKTQGSRRSSRQIKKRRV
ISDSESDIGGSDVEFKPDTKEEGSSDEISSGVGDSESEGLNSPVKVARKR
KRMVTGNGSLKRKSSRKETPSATKQATSISSETKNTLRAFSAPQNSESQA
HVSGGGDDSSRPTVWYHETLEWLKEEKRRDEHRRRPDHPDFDASTLYVPE
DFLNSCTPGMRKWWQIKSQNFDLVICYKVGKFYELYHMDALIGVSELGLV
FMKGNWAHSGFPEIAFGRYSDSLVQKGYKVARVEQTETPEMMEARCRKMA
HISKYDRVVRREICRIITKGTQTYSVLEGDPSENYSKYLLSLKEKEEDSS
GHTRAYGVCFVDTSLGKFFIGQFSDDRHCSRFRTLVAHYPPVQVLFEKGN
LSKETKTILKSSLSCSLQEGLIPGSQFWDASKTLRTLLEEEYFREKLSDG
IGVMLPQVLKGMTSESDSIGLTPGEKSELALSALGGCVFYLKKCLIDQEL
LSMANFEEYIPLDSDTVSTTRSGAIFTKAYQRMVLDAVTLNNLEIFLNGT
NGSTEGTLLERVDTCHTPFGKRLLKQWLCAPLCNHYAINDRLDAIEDLMV
VPDKISEVVELLKKLPDLERLLSKIHNVGSPLKSQNHPDSRAIMYEETTY
SKKKIIDFLSALEGFKVMCKIIGIMEEVADGFKSKILKQVISLQTKNPEG
RFPDLTVELNRWDTAFDHEKARKTGLITPKAGFDSDYDQALADIRENEQS
LLEYLEKQRNRIGCRTIVYWGIGRNRYQLEIPENFTTRNLPEEYELKSTK
KGCKRYWTKTIEKKLANLINAEERRDVSLKDCMRRLFYNFDKNYKDWQSA
VECIAVLDVLLCLANYSRGGDGPMCRPVILLPEDTPPFLELKGSRHPCIT
KTFFGDDFIPNDILIGCEEEEQENGKAYCVLVTGPNMGGKSTLMRQAGLL
AVMAQMGCYVPAEVCRLTPIDRVFTRLGASDRIMSGESTFFVELSETASI
LMHATAHSLVLVDELGRGTATFDGTAIANAVVKELAETIKCRTLFSTHYH
SLVEDYSQNVAVRLGHMACMVENECEDPSQETITFLYKFIKGACPKSYGF
NAARLANLPEEVIQKGHRKAREFEKMNQSLRLFREVCLASERSTVDAEAV
HKLLTLIKEL

Struktura

[uredi | uredi izvor]

U ljudskom genomu, hMSH6 nalazi se na hromozomu 2. Sadrži strukturni motiv koji vezuje Walker-A/B adeninski nukleotid, što je najkonzerviranija sekvenca pronađena u svim MutS homolozima.[7] Kao i kod drugih MutS homologa, hMSH6 ima unutrašnju aktivnost ATPaze. Funkcionira isključivo kada je vezan za hMSH2 kao heterodimer, iako sam hMSH2 može funkcionirati kao homomultimer ili kao heterodimer s hMSH3.[8]

Funkcija

[uredi | uredi izvor]

Značaj popravke neusklađenosti

[uredi | uredi izvor]

Nepodudarnosti se obično javljaju kao rezultat grešaka u replikaciji DNK, genetičke rekombinacije ili drugih hemijskih i fizičkih faktora.[9] Prepoznavanje tih neusklađenosti i njihovo popravljanje izuzetno je važno za ćelije, jer neuspjeh u tome rezultira nestabilnošću mikrosatelita, povećanom stopom spontanih mutacija (fenotip mutatora) i osjetljivošću na HNPCC..[7][10] hMSH6 se kombinuje sa hMSH2 i formira aktivni proteinski kompleks, hMutS alfa, koji se također naziva i hMSH2-hMSH6.

Prepoznavanje neusklađenosti

[uredi | uredi izvor]

Prepoznavanje neusklađenosti putem ovog kompleksa regulirano je transformacijom ADP → ATP, što pruža dokaz da hMutS alfa kompleks funkcionira kao molekulni prekidač.[11] U normalnoj DNK, adenin (A) se vezuje za timin (T), a citozin (C) se vezuje za guanin (G). Ponekad će doći do neusklađenosti u kojoj će se T povezati sa G, što se naziva G/T neusklađenost. Kada se prepozna G/T neusklađenost, hMutS alfa kompleks se veže i razmjenjuje ADP za ATP.[10] Razmjena ADP → ATP uzrokuje konformacijsku promjenu za pretvaranje hMutS alfa u kliznu stezaljku koja može difundirati duž DNK kičme.[10] ATP inducira oslobađanje kompleksa iz DNK i omogućava hMutS alfa da se disocira duž DNK kao klizna stezaljka. Ova transformacija pomaže u pokretanju nizvodnih događaja za popravku oštećene DNK.[10]

Kancer

[uredi | uredi izvor]

Iako mutacije u hMSH2 uzrokuju jak opći fenotip mutatora, mutacije u hMSH6 uzrokuju samo skroman muttorski fenotip.[5] Na nivou gena, otkriveno je da mutacije uzrokuju prvenstveno mutacije supstitucije na jednoj bazi, što sugerira da uloga hMSH6 prvenstveno je za ispravljanje mutacija supstitucije jedne baze i u manjoj mjeri mutacija insercije/delecije jedne baze.[5]

Mutacije u genu hMSH6 uzrokuju da protein bude nefunkcionalan ili samo djelomično aktivan, čime se smanjuje njegova sposobnost popravljanja grešaka u DNK. Gubitak funkcije MSH6 rezultira nestabilnošću kod ponavljanja mononukleotida.[5] HNPCC je najčešće uzrokovan mutacijama u hMSH2 i hMLH1, ali mutacije u hMSH6 povezane su s atipskim oblikom HNPCC.[12] Čini se da je penetrantnost kolorektumskog karcinoma niža u ovim mutacijama, što znači da je nizak udio nositelja mutacije hMSH6 prisutan sa bolešću. Rak endometrija, s druge strane, čini se važnijom kliničkom manifestacijom za žene nositeljice mutacije. Početak raka endometrija, kao i raka debelog crijeva u porodicama sa hMSH6 mutacijama je oko 50 godina. Ovo je odgođeno u poređenju sa pojavom tumora povezanih s hMSH2 u dobi od 44 godine.[12]

Epigenetička kontrola MSH6 kod kancera

[uredi | uredi izvor]

Dvije mikroRNK, miR21 i miR-155, ciljaju gene hMSH6 i hMSH2 za popravak DNK neusklađenosti (MMR), da uzrokuju smanjenu ekspresiju njihovih proteina.[13][14] Ako je jedna ili druga od ove dvije mikroRNK pretjerano eksprimirana, proteini hMSH2 i hMSH6 su nedovoljno eksprimirani, što rezultira smanjenom popravkom neusklađenosti DNK i povećanom nestabilnošću mikrosatelita.

Jedna od ovih mikroRNK, miR21, regulirana je epigenetički metilacijskoh stanja CpG-ostrva u jednj ili drugoj od svoje dvije promotorske regije.[15] Hipometilacija njegovog promotorskog regionapovezana je se povećanom ekspresijom miRNK.[16] Visoka ekspresija mikroRNK izaziva represiju tih ciljnih gena (vidi mikroRNK utišavanje gena). U 66% do 90% oslučajeva raka debelog crijeva, miR-21 je nadeksprimiran,[13] a općenito mjereni nivoi hMSH2 opadaju (a hMSH6 je nestabilan bez hMSH2[14]).

Kada je miR-155 bio povišen, hMSH2 je bio nedovoljno eksprimiran u 44% do 67% istih tkiva (a hMSH6 je vjerovatno i nedovoljno eksprimiran, a također je nestabilan u odsustvu hMSH2).[14]

Interakcije

[uredi | uredi izvor]

Pokazano je da MSH6 reagruje sa MSH2,[17][18][19][20][21] PCNA[22][23][24] i BRCA1.[17][25]

Također pogledajte

[uredi | uredi izvor]

Reference

[uredi | uredi izvor]
  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000116062 - Ensembl, maj 2017
  2. ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000005370 - Ensembl, maj 2017
  3. ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  5. ^ a b c d Marsischky GT, et al. (1996). "Redundancy of Saccharomyces cerevisiae MSH3 and MSH6 in MSH2-dependent mismatch repair". Genes Dev. 10 (4): 407–20. doi:10.1101/gad.10.4.407. PMID 8600025.
  6. ^ "UniProt, P52701" (jezik: engleski). Pristupljeno 13. 11. 2021.
  7. ^ a b Fishel R, Kolodner RD (1995). "Identification of mismatch repair genes and their role in the development of cancer". Current Opinion in Genetics & Development. 5 (3): 382–95. doi:10.1016/0959-437X(95)80055-7. PMID 7549435.
  8. ^ Acharya S, et al. (1996). "hMSH2 forms specific mispair-binding complexes with hMSH3 and hMSH6". PNAS. 93 (24): 13629–34. Bibcode:1996PNAS...9313629A. doi:10.1073/pnas.93.24.13629. PMC 19374. PMID 8942985.
  9. ^ Friedberg EC, Walker GC, Siede W. (1995). DNA repair and mutagenesis. American Society for Microbiology, Washington DC.
  10. ^ a b c d Gradia S, et al. (1999). "hMSH2-hMSH6 forms a hydrolysis-independent sliding clamp on mismatched DNA". Molecular Cell. 3 (2): 255–61. doi:10.1016/S1097-2765(00)80316-0. PMID 10078208.
  11. ^ Gradia S, Acharya S, Fishel R (1997). "The human mismatch recognition complex hMSH2-hMSH6 functions as a novel molecular switch". Cell. 91 (7): 995–1005. doi:10.1016/S0092-8674(00)80490-0. PMID 9428522. S2CID 3551402.
  12. ^ a b Wagner A, et al. (2001). "Atypical HNPCC owing to MSH6 germline mutations: analysis of a large Dutch pedigree". J. Med. Genet. 38 (5): 318–22. doi:10.1136/jmg.38.5.318. PMC 1734864. PMID 11333868.
  13. ^ a b Valeri N, Gasparini P, Braconi C, Paone A, Lovat F, Fabbri M, Sumani KM, Alder H, Amadori D, Patel T, Nuovo GJ, Fishel R, Croce CM (2010). "MicroRNA-21 induces resistance to 5-fluorouracil by down-regulating human DNA MutS homolog 2 (hMSH2)". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 107 (49): 21098–103. Bibcode:2010PNAS..10721098V. doi:10.1073/pnas.1015541107. PMC 3000294. PMID 21078976.
  14. ^ a b c Valeri N, Gasparini P, Fabbri M, Braconi C, Veronese A, Lovat F, Adair B, Vannini I, Fanini F, Bottoni A, Costinean S, Sandhu SK, Nuovo GJ, Alder H, Gafa R, Calore F, Ferracin M, Lanza G, Volinia S, Negrini M, McIlhatton MA, Amadori D, Fishel R, Croce CM (2010). "Modulation of mismatch repair and genomic stability by miR-155". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 107 (15): 6982–7. Bibcode:2010PNAS..107.6982V. doi:10.1073/pnas.1002472107. PMC 2872463. PMID 20351277.
  15. ^ Baer C, Claus R, Plass C (2013). "Genome-wide epigenetic regulation of miRNAs in cancer". Cancer Res. 73 (2): 473–7. doi:10.1158/0008-5472.CAN-12-3731. PMID 23316035.
  16. ^ Aure MR, Leivonen SK, Fleischer T, Zhu Q, Overgaard J, Alsner J, Tramm T, Louhimo R, Alnæs GI, Perälä M, Busato F, Touleimat N, Tost J, Børresen-Dale AL, Hautaniemi S, Troyanskaya OG, Lingjærde OC, Sahlberg KK, Kristensen VN (2013). "Individual and combined effects of DNA methylation and copy number alterations on miRNA expression in breast tumors". Genome Biol. 14 (11): R126. doi:10.1186/gb-2013-14-11-r126. PMC 4053776. PMID 24257477.
  17. ^ a b Wang Y, Cortez D, Yazdi P, Neff N, Elledge SJ, Qin J (Apr 2000). "BASC, a super complex of BRCA1-associated proteins involved in the recognition and repair of aberrant DNA structures". Genes & Development. 14 (8): 927–39. doi:10.1101/gad.14.8.927 (neaktivno 31. 10. 2021). PMC 316544. PMID 10783165.CS1 održavanje: DOI nije aktivan od 2021 (link)
  18. ^ Wang Y, Qin J (Dec 2003). "MSH2 and ATR form a signaling module and regulate two branches of the damage response to DNA methylation". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 100 (26): 15387–92. Bibcode:2003PNAS..10015387W. doi:10.1073/pnas.2536810100. PMC 307577. PMID 14657349.
  19. ^ Guerrette S, Wilson T, Gradia S, Fishel R (Nov 1998). "Interactions of human hMSH2 with hMSH3 and hMSH2 with hMSH6: examination of mutations found in hereditary nonpolyposis colorectal cancer". Molecular and Cellular Biology. 18 (11): 6616–23. doi:10.1128/mcb.18.11.6616. PMC 109246. PMID 9774676.
  20. ^ Bocker T, Barusevicius A, Snowden T, Rasio D, Guerrette S, Robbins D, Schmidt C, Burczak J, Croce CM, Copeland T, Kovatich AJ, Fishel R (Feb 1999). "hMSH5: a human MutS homologue that forms a novel heterodimer with hMSH4 and is expressed during spermatogenesis". Cancer Research. 59 (4): 816–22. PMID 10029069.
  21. ^ Acharya S, Wilson T, Gradia S, Kane MF, Guerrette S, Marsischky GT, Kolodner R, Fishel R (Nov 1996). "hMSH2 forms specific mispair-binding complexes with hMSH3 and hMSH6". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 93 (24): 13629–34. Bibcode:1996PNAS...9313629A. doi:10.1073/pnas.93.24.13629. PMC 19374. PMID 8942985.
  22. ^ Kleczkowska HE, Marra G, Lettieri T, Jiricny J (Mar 2001). "hMSH3 and hMSH6 interact with PCNA and colocalize with it to replication foci". Genes & Development. 15 (6): 724–36. doi:10.1101/gad.191201. PMC 312660. PMID 11274057.
  23. ^ Clark AB, Valle F, Drotschmann K, Gary RK, Kunkel TA (Nov 2000). "Functional interaction of proliferating cell nuclear antigen with MSH2-MSH6 and MSH2-MSH3 complexes". The Journal of Biological Chemistry. 275 (47): 36498–501. doi:10.1074/jbc.C000513200. PMID 11005803.
  24. ^ Ohta S, Shiomi Y, Sugimoto K, Obuse C, Tsurimoto T (Oct 2002). "A proteomics approach to identify proliferating cell nuclear antigen (PCNA)-binding proteins in human cell lysates. Identification of the human CHL12/RFCs2-5 complex as a novel PCNA-binding protein". The Journal of Biological Chemistry. 277 (43): 40362–7. doi:10.1074/jbc.M206194200. PMID 12171929.
  25. ^ Wang Q, Zhang H, Guerrette S, Chen J, Mazurek A, Wilson T, Slupianek A, Skorski T, Fishel R, Greene MI (Aug 2001). "Adenosine nucleotide modulates the physical interaction between hMSH2 and BRCA1". Oncogene. 20 (34): 4640–9. doi:10.1038/sj.onc.1204625. PMID 11498787.

Dopunska literatura

[uredi | uredi izvor]

Vanjski linkovi

[uredi | uredi izvor]