Genetika čovjeka

Mala sekvenca ljudske DNK

Genetika čovjeka (humana genetika, ljudska genetika, antropogenetika, genetička antropologija) je nauka o pojavama i procesima biološkog nasljeđivanja recentnog čovjeka i njegovih neposrednih predaka, od molekulske i ćelijske do populacijske i evolucijske razine. Genetika čovjeka buhvata razna preklapajuća područja sa drugim naukama, kao što su: „klasična genetika“, citogenetika, molekulska genetika, biohemijska genetika, genomika, populacijska genetika, razvojna genetika, klinička genetika, genetička konsultacija i druge srodne interaktivne naučne oblasti. Pripadajuća istraživanja u humanoj genetici mogu biti korisna jer mogu odgovoriti na pitanja o ljudskoj prirodi, „normalnim“ stanjima zdravlja i razumijevanju bolesti i razvoju djelotvornih tretmana bolesti, tj. o najopćijim i najdetaljnijim biološkim aspektima ljudskog života. Ovaj članak opisuje samo početne sadržaje genetike čovjeka, a za ostala njena područja upućuje na linkove pripadajućih nauka i pojmova.

Terminologija

Antropogenetika (grč. ἄνϑρωπος - ánthrōpos = čovjek γενετικός - genetikós = izvor, izvorno, porijeklo) je gotovo napušteni sinonim za genetiku čovjeka (humana genetika, ljudska genetika). Antropogenetika se izvorno i poimala kao dio biologije koji proučava procese i pojave biološkog nasljeđivanja i promenljivosti čovjeka.

Ovaj termin se pojavio u ranim fazama razvoja genetike, kada se odnosio na morfološko-anatomska svojstva, u proučavanjima ljudskih jedinki, rodoslova ili populacija. Kasnije se značajnije održao u populacijsko-genetičnim istraživanjima tzv. "antropoloških karaktera" kao ondašnjih genetičkih markera genetičke strukture populacije.

U najvećem dijelu naučne zajednice, pojam antropogenetika (en. anthropogenetics) se pretežno odnosi na evoluciju čovjeka (antropogenezu), pri čemu se ne razdvajaju pojmovi koji definiraju određene procese i nauke koje ih proučavaju. Posebnu zbrku u toj ublasti je unijelo novo shvatanje (starog) termina filogenetika. Izvorne definicije antropogenetike se još uvijek održavaju u biologiji, medicini. Isti smisao ovaj trermin ima i u njemačkom i francuskom jeziku, kao i u sadržajima baza podataka, knjiga i časopisa iz pripadajuće oblasti (Acta anthropogenetica, naprimjer).

Pojmovnik osnovnih obilježja genoma

• Aleli (alelni geni, alelogeni, alelomorfi) su mutantne varijante jednog gena koje redovno zauzimaju istu poziciju (lokus) na pripadajućem hromosomu i uvijek se tiču genetičke determinacije istog fenotipskog svojstva (ili više – uvijek istih – svojstava). Općenita je pojava da aleli nastaju mutacijom izvjesnog ishodišnog gena (“divljeg tipa”), odnosno sekundarnim, tercijarnim (itd) izmjenama genetičkog koda tako nastalih mutanata.
• Centromera ili kinetohor (primarna konstrikcija) je suženi region hromosoma u kojem je i mjesto njegovog prikopčavanja za poluniti diobenog vretena tokom mitoze i mejoze. Ima stalnu lokaciju u hromosomu, određujući omjer dužine hromosomskih krakova (koji je osnovni kriterij u njihovoj klasifikaciji; vidi: Hromosom).
• Citogenetička (hromosomska) mapa pokazuje raspored genskih lokusa na hromosomu.
• Delecija (deficija) je strukturna hromosomska mutacija koja se ispoljava u nedostatku jednog dijela određenog hromosoma.
• Duplikacija je strukturna hromosomska mutacija u kojoj se određeni segment nekog hromosoma javlja u dvostrukoj količini.
• Fenotip je skup ostvarenih pojedinačnih, kombiniranih ili sveukupnih individualnih svojstava, na molekulsko–biološkoj, biohemijsko–fiziološkoj, razvojnoj, morfološko–anatomskoj, etološkoj (itd) razini. Ovaj pojam se odnosi i na skupinu organizama sa izvjesnim zajedničkim svojstvom ili svojstvima, koja su određena istim genotipom, odnosno genotipovima. U najopćijem smislu, to je sveukupnost onoga što se može uočiti ili zaključiti o nekoj individui – izuzimajući njenu genetičku supstancu.
• Gen, u klasičnom smislu, je osnovna organizaciona i funkcionalna jedinica genetičkog materijala, koja zauzima specifičnu, obligatno – fiksnu, poziciju (lokus) u genomu ili određenom hromosomu. To je hereditarna jedinica koja:

– ima jedan ili više specifičnih fenotipskih efekata,
– može mutirati u različite alelne forme,
– rekombinira sa drugim istovjetno definiranim organizaciono–funkcionalnim cjelinama genetičkog materijala.
Prepoznatljive su tri glavne klase gena:

• strukturni geni koji se transkribuju u iRNK i (preko nje) zatim translatiraju u polipeptidni lanac,
• strukturni geni koji se transkribuju u molekule rRNK ili tRNK, a koje su direktno funkcionalno upotrebljive, i
• regulatorni geni koji se ne transkribuju, ali služe kao sajtovi prepoznavanja za enzima ili duge proteine koji su uključeni u DNK replikaciju i transkripciju.

Iako nijedna od uobičajenih definicija gena ne iscrpljuje punu prirodu njegove strukture i funkcije, u terminima operacionalizacije pojma, najčešće su njegove slijedeće odrednice.
– Cistron je ona količina genetičkog materijala koja kodira jednu kompletnu “zrelu” tRNK, rRNK ili polipeptidni lanac. Ako je prisutan, cistron uključuje dijelove prethodnog i slijedećeg kodirajućeg regiona (“lider” i “tejler”), kao i interkonektirajuće sekvence (introne) između kodirajućih (egzona).
– Muton je najmanja količina genetičke informacije koja, nakon izmjene (alteracije), mijenja genetički kod (korespondirajući sa jednim nukleotidom).
– Rekon je najmanja jedinica genetičkog materijala koja može ući u rekombinaciju, korespondirajući sa susjednim parom nukleotida – u cis (ovostranoj, tj. istostranoj) poziciji.

• Genetička – genska mapa je grafički prikaz linerarnog rasporeda (relativnih pozicija) mutabilnih mjesta na hromosomu, zasnovan na eksperimentalnim rezultatima genetičke rekombinacije. Preciznije uzevši, to je mapa realtivnih pozicija gena na DNK molekulama (hromosoma ili plazmida) i njihove međusobne udaljenosti, mjerene relativnom frekvencijom rekombinativne vezanosti ili fizičkim jedinicama.
• Genetički kod (genetička šifra) je parcijalno ili sveukupno uputstvo za neposrednu realizaciju genetičke informacije – biosintezu strukturnih i (ili) regulatornih (enzimskih) proteina. Sadržano je u redoslijedu azotnih baza nukleinskih kiselina (DNK i RNK) i predstavlja specifično kodirano uputstvo za kompoziciju redoslijeda aminokiselina, od čije vrste, broja i rasporeda ovisi strukturna i funkcionalna osobenost njihovih polimera – bjelančevina. Prema tome, redoslijedom azotnih baza u DNK (ili RNK) šifriran je monomerni (aminokiselinski) sastav odgovarajuće bjelančevine. Jedno “slovo” genetičkog koda je jedna heterociklična (azotna) baza, triplet (kodon) je “riječ”, a sintetizirani protein je “rečenica” i smisao genetičke poruke, koji se ostvaruje u procesu njene transkripcije i translacije.
• Genom je kompleks nasljednog materijala sadržan u haploidnoj hromosomskoj garnituri i reproducibilnim organelama, odnosno skup nasljednih informacija koje nosi jedan gamet. Genom predstavlja cjelovit osnovni genski sastav datog živog sistema, gdje su pojedinačno zastupljeni svi geni.
• Genotip je (alelo)genski sastav nasljednog materijala određenog živog sistema (ćelije, individue). Pojam se istovremeno odnosi i na sveukupnost prisutnih genetičkih faktora i na genetičke determinatore pojedinih fenotipskih svojstava i njihovih mogućih kombinacija.
• Genski lokus je specifično – stalno – mjesto na hromosomu, tj. u lancu DNK molekula, na kojem je pozicioniran određeni gen, odnosno jedna od njegovih alternativnih varijanti (alelogena).
• Heterohromatin je termin koji opisuje permanentno visoko kondenziran genomski region – bez genetičke ekspresije. Može biti konstitutivni ili fakultativni.
• Hromatide su autoreplicirajuće kopije hromosoma (hromonêmê). Termin se obično upotrebljava u njihovom opisu prije separacije u subsekventnim ćelijskim diobama.
• Hromomera je intenzivnije obojena granula u hromatidi, osobito uočljiva tokom ćelijskih dioba (zbog permanentno intenzivnije spiralizacoije hromoneme).
• Hromonema je hromosomski konac, tj. kompleksna tvorevina DNK i proteinske komponente hromosoma, koja čini hromatidê i hromonêmê).
• Hromosom je diskretna jedinica genoma, koja nosi (najčešće) mnoštvo gena. Svaki hromosom sadrži veoma dugu molekulu DNK–dupleksa i aproksimativno jednaku masu proteina. Vidljiv je kao morfološki entitet samo tokom ćelijske diobe. Svaki hromosom ima stalnu relativnu dužinu u genomu, (eventualno prisutne) heterohromatične segmente, oblik i (alelo)genski sastav.
• Hromosomska garnitura je karakteristični skup hromosoma neke ćelije, organizma ili pripadajuće vrste. Odlikuje se stalnim brojem, veličinom, oblikom i specifičnim sastavom individualnih hromosoma. Organizam (vrstu) karakteriziraju dva osnovna tipa hromosomske garniture: diploidna (=2n; u somatskim ćelijama) i haploidna (= n; u gametima).
• Idiogram je idealizirana dijagramska reprezentacija nekog hromosoma ili haploidne hromosomske garniture određene organske vrste ili infraspecijske biosistematske kategorije. Njegova konstrukcija se bazira na mjerenju svakog hromosoma u nekoliko ili mnogo metafaznih mitotičkih figura. Tom prilikom se određuje totalna dužina hromosoma i relativna dužina njihovih krakova, pozicija centromere, sekundarnih konstrikcija i heteropiknotičnih segmenata itd.
• Inverzija je strukturna hromosomska mutacija koja nastaje usljed obrtanja pojedinih segmenata unutar hromosoma (za 180°), što rezultira obrnutim rasporedom lokusa na mutiranoj sekvenci.
• Kariogram je grafički prikaz hromosomske garniture, u kojem su hromosomi svrstani u homologne parove i (obično) poredani po njihovoj dužini.
• Kariotip je cjeloviti ćelijski, individualni ili specijski hromosomski komplement (vizueliziran u toku mitoze). Isti pojam, uključujući i termin “kariotipizacija”, se (nerijetko ali nekorektno) upotrebljava i za opis fotomikrografije hromosoma individue raspoređenih u standardnom formatu pokazujući broj, veličinu i oblik svakog hromosoma. Kariotip je, dakle postojeće stvarno stanje hromosomskog seta, a konvencionalno sistematizirani grafički (fotografski) prikaz, odnosno opis njegove strukture označava se kao kariogram.
• Monosomija je jedna od numeričkih hromosomskih mutacija, a ispoljava se kao nedostatak jednog od homolognih hromosoma iz očekivane (normalne) disomije.
• Nulosomija je numerička hromosomska mutacija ispoljena kao nedostatak oba homologa u očekivanom (normalno disomičnom) paru hromosoma.
• Polisomija obuhvata relativno široku skupinu numeričkih hromosomskih mutacija, koja uključuje teorijski moguće stupnjeve (trisomija, kvadrisomija itd)
• Sajt (engl. site – mjesto, lokacija) je pozicija koju zauzima (tačkasta ili sekvencijska) mutacija unutar nekog cistrona.
• Satelit (trabant) je kratki distalni (subterminalni) hromosomski segment koji je je od glavnine hromosoma (ostatka “some”) pripadajućeg hromosoma odvojen tankim hromosomskim filamentom – sekundarnom konstrikcijom (drškom satelita). Satelitna DNK sadrži mnoge (identične ili srodne) tandemske ponavljajuće sekvence kratkih baznih repetitivnih jedinica.
• Sekundarna konstrikcija – sekundarno suženje je tanki hromosomski filament (od minimalno spiralizirane hromoneme) posmatranog hromosoma koji povezuje odvojene hromosomske segmente (uključujući i satelit) sa ostatkom hromosoma. Za razliku od primarne konstrikcije (centromere), nema aktivnu ulogu u kinetici hromosoma tokom ćelijskih dioba. Budući da hromonema sekundarnog suženja učestvuje u formiranju jedarceta označava se i kao nukleolarni organizator (organizator nukleolusa).
• Telomera je prirodni terminalni dio hromosomskih završetaka. Njene DNK sekvence sadrže jednostruko ponavljajuće jedinice sa isturenim jednolančanim krajem koji može formirati petlju.
• Translokacija je relativno česta strukturna hromosomska mutacija – pojava nenormalnog razmještaja pojedinih di¬jelova unutar hromosoma (transpozicija) ili njihovog premještanja na neki drugi hromosom).
• Trisomija je numerička hromosomska mutacija koju karakterizira pojava viška jednog homologa u očekivanoj normalnoj poziciji (disomičnog) hromosomskog para.

Genetička varijacija i metodi istraživanja

Nasljeđivanje većine svojstava kod ljudi se zasnivaj na mendelovskom (Gregor Mendel) modelu nasljeđivanja. Mendel je eksperimentalno dokazao da nasljeđivanje ovisi o diskretnim jedinice nasljeđivanja, pod nazivom faktori, koje se od prve decenije XX stoljeća definiraju kao geni.

Postignute rezultate genetika čovjeka je ostvarila primjenom specifičnih metoda na četiri osnovne razine:

• analiza rodoslova (genealoški metod)
• međusobna komparacija blizanaca (blizanački ili gemelološki metod)
• citogenetička analiza, i
• molekulsko-genetička analiza.

Analiza rodoslova

Analiza rodoslova (genealogija) je klasični metod genetičke analize, koji je svoju vjerodostojnost sačuvao i do modernih genetičkis istraživanja. Pojedine kombinacije u distribuciji fenotipova i genotipova u nekoliko sukcesivnih generacija, u humanoj genetici nadomještava hendikep eksperimentalnog ukrštanja kod drugih vrsta organizama.

• Prvi korak u proučavanju mehanizma nasljeđivanja određene osobine posmatrane osobe označene kao proband (index case: ispitanik = propositus; ispitanica = proposita) je analiza distribucije te odlike u porodici (family), koja obuhvata par roditelja i njihovo potomstvo (porod, sibship). Porod (potencijalno) čine braća i sestre (siblings, sibs), a pojam rođaci (kindred) opisuje srodničke odnose među istogeneracijskim i sukcesivnogeneracijskim pripadnicima (istih ili srodnih) porodica. Rodoslov (pedigre,heredogram) je grafički prikaz srodničkih veza među rođacima, odnosno među porodicama proučavanog genealoškog stabla.
• Prikaz rodoslova (rodoslovlje, rodoslovna karta, heredogram) je dijagram koji pokazuje predačko-potomačke odnose u distribuciji genetički kontroliranih osobina u kraćem ili dužem nizu generacija posmatrane porodice. Kvadratićima se označavaju muškarci, a kružićima - žene. Osoba od koje počinje proučavanje rodoslova označava se (strelicom →‎). Generacije odgovarajućeg reda se označavaju (lijevo) rimskim brojevima, a pripadajuće osobe arapskim (u pripadajućem – generacijsom redu prikaza). Ako uključene osobe nemaju proučavano svojstvo, unutrašnjost (muških) kvadratića i (ženskih) kružića ostaje prazna, a posjedovanje tog svojstva se označava bojenjem tih standardiziranih oznaka. Nosioci gena neispoljene osobine se označavaju polovičnim bojenjem svoga znaka (vidi priloženi heredogram).

Primjer porodice sa autosomno recesivnom osobinom

Ovi grafički prikazi rodoslova se koriste u otkrivanju mnogih genetičkih kontroliranih bolesti. A pedigre se također može koristiti kako bi utvrdili šanse roditelja da imaju potomstvo sa specifičnim osobinama.

Četiri različita modela nasljeđivanja osobina se mogu prepoznati analizom rodoslovnog grafikona:

• autosomno dominantno,
• autosomno recesivno,
• X-vezano, i
• Y-vezano.

Na ovaj način se može prikazati i djelimična penetrantnost nekog gena. Ona se procjenjuje procenatom fenotipskog ispoljavanja datog genotipa u bar nekom stepenu pune funkcije gena koji kontrolira promatranu osobinu.

Inbriding ili parenje između usko srodnim organizmim, također se može predstaviti (dvostrukom poveznom linijom među supružnicima). Pedigre-karte kraljevskih i carskih porodica često imaju visok stepen inbrdinga, jer je za plemstvo bilo uobičajeno i poželjno da sklapaju brak sa pripadbnikom kraljevske loze. Genetički savjetnici obično koriste ovaj metod da pomogne zaineresiranom paru u procjeni rizika od bolesti i poremećaja u njihovom budućem potomstvu.

Blizanački metod

Gemelološki metod je i u savremenim humano–genetičkim istraživanjima osnovni, najznačajniji i najšire primjenjivani način procjene heritabilnosti fenotipskih svojstava. Međutim, i na nekim drugim nivoima genetičke analize mogu se dobiti značajni podaci o relativnom učešću nasljednih faktora u determinaciji individualne varijacije. Teorijski gledano, čak ni jednojani blizanci, već neposredno nakon diobe zigota (a naročito u kasnijim stadijima ontogneze), fenotipski nisu apsolutno identični.

Komparativna analiza serije parova jednojajnih i dvojajnih blizanaca ima široku primjenu u humanoj genetici, posebno kada je riječ o procjeni stupnja heritabilnosti pojedinih odlika individualnog fenotipa.

• Jednojajni (monozigotni, identični) blizanci, kao što je poznato, nastaju "spontano", diobom normalnog zigota (jedna jajna ćelija oplođena jednim spermatozoidom) tokom prvih brazdanja zigotne ćelije, što rezultira dvojnim ili multiplim porodom. Pošto su, u suštini, članovi istog klona, ovakvi blizanci (po pravilu) imaju identičan genotip (pa, prema tome, i isti spol).
• Dvojajni (dizigotni, neidentični, fraternalni) blizanci su rezultat razvića dva ili više istovremeno (ili gotovo istovremeno) nastala normalna zigota (svaka od jajnih ćelija je oplođena posebnim spermatozoidom). Vjerovatnoća genetičke sličnosti ovakvih blizanaca (teorijski) je ravna vjerovatnoći genotipske sličnosti braće i sestara koji nisu blizanci. Ddrugim riječima, dvojajni blizanci su (gotovo) istovremeno rođeni "obični" potomci istih roditelja.

U determinaciji zigotnosti (istospolnih) blizanaca primjenjuje se nekoliko distinktivnih kriterija. Osnovna diferencijalna odlika embriogeneze jedno– i dvojajnih blizanaca je njihovo razviće u jednoj, odnosno dvije plodne ovojnice (sa odgovarajućim brojem posteljica); treba konstatovati, međutim, da su, u tom pogledu, registrovani i izuzeci. Svi jednojajni blizanci su monohorionični, a dizigotni mogu biti monohorionični i višehorionični. Svi monohorionični blizanci su jednojajni, a među bihorioničnim odnos dizigotni – monozigotni iznosi približno 3:1.

U postembrionskom razvoju zigotnost blizanaca istog spola se određuje proučavanjem sličnosti i razlika, s obzirom na niz kvalitativnih, nedvojbeno genetički određenih, osobina. Heritabilnost tih odlika je također određena gemelološkim metodom. Prema tome, ovaj metod je istovremeno (osnovni) put procjene heritabilnosti posmatranih komponenti individualnog fenotipa i (na bazi vlastitih dostignuća) jedan od elementarnih načina determinacije zigotnosti blizanaca.

Inače, u široj svjetskoj populaciji, blizanci se rađaju jednom u oko 90 poroda, a među živorođenim blizancima je registriran omjer od oko 70% dvojajnih i 30% jednojajnih. Respektirajući tu polaznu činjenicu, a prema tzv. Hellinovom zakonu, očekivana relativna frekvencija multiplih poroda među novorođenčadima iznosi:
trojki: 1/902 (=1 na 8.100),
četvorki: 1/903 (=1 na729.000),
a petorki: 1/904 (=1 na 65,610.000).

Procjena heritabilnosti

Individualna bioraznolikost je jedna od najuočljivijih odlika svekolikog čovječanstva. Tu činjenicu dovoljno jasno ilustruje pominjani podatak da u cjelokupnoj ljudskoj populaciji (preko sedam milijardi ljudi) nije moguće naći dvije apsolutno identične osobe. Traganje za izvorima individualne varijacije i objašnjenje njenih fenomena spadaju u esencijalne probleme humanogenetičkih istraživanja.

Poznato je da ukupnu fenotipsku raznolikost individua (V_f) u nekoj posmatranoj grupi (potencijalno) određuju dvije kompleksne sfere činilaca: genetički (V_g – nasljedni) i negenetički (tj. faktori unutrašnje sredine i spoljne okoline: V_e), te efekti njihove interakcije (V_ge). Pojednostavljeno, ta pojava se može opisati izrazom:

V_f = V_g V_e V_ge.

U analizi svake unutargrupne, odnosno individualne varijacije, kao nezaobilazno pitanje se postavlja problem odnosa genetičkih i negenetičkih faktora u njenoj determinaciji. Relativni udio nasljednih činilaca u determinaciji individualnih razlika po jednoj ili više fenotipskih osobina obuhvata pojam – heritabilnost. Kvantitativni pokazatelj (procenat, proporcija, koeficijent) heritabilnosti izvjesne osobine, pritom, nije mjera nasljednosti tog svojstva na nivou individua, nego je relativna procjena genetički kontrolisanog dijela ukupnih fenotipskih razlika među jedinkama u posmatranoj grupi.

Heritabilnost kvalitativnih svojstava

Relativni udio genetičkih faktora u determinaciji kvalitativne varijacije procjenjuje se uporednom analizom konkordantnosti i diskordantnosti u parovima serija jednojajnih i dvojajnih blizanaca. Konkordantni su oni blizanci koji posjeduju istu fenotipsku varijantu određene osobine (A–A, a–a), dok se diskordantni, u tom pogledu, međusobno razlikuju (A–a, a–A).

Relativno raznorodne varijante iskazivanja stupnja heritabilnosti kvalitativnih fenotipskih svojstava, a na osnovu rezultata gemelološke analize, obuhvataju tri osnovna oblika. Pokazatelj stupnja genetičke determiniranosti kvalitativnih osobina može biti:

• (1) proporcija,
• (2) procenat i
• (3) koeficijent odnosa nasljednih i nenasljednih činilaca u kontroli fenotipskog ispoljavanja takvih oznaka.

Slijede primjeri standardnih obrazaca za izračunavanje pomenutih parametara. Simboli su peuzeti iz izvornih formula.
1.1:
H = (q_m – q_d)/(1 – q_d);
H – heritabilnost
q_m – proporcija konkordantnih monozigotnih blizanaca
q_d – proporcija konkordantnih dizigotnih blizanaca (Holzinger 1929);
1.2:
h = (% konk MZ – % konk DZ)/(100 – % konk DZ);
h – heritabilnost
% konk MZ – procenat konkordantnih monozigotnih blizanaca
% konk DZ – procenat konkordantnih dizigotnih blizanaca (Osborn, 1959);

1.3:
G/E = (% disk DZ – % disk MZ)/% disk MZ;
G/E – relativni odnos nasljednih i nenasljednih činilaca u determinaciji posmatranog svojstva
%disk MZ – procenat diskordantnih monozigotnih blizanaca
%disk DZ – procenat diskordantnih dizigotnih blizanaca (Stern 1960).

Heritabilnost kvantitativnih svojstava

Zbog kompleksnije (genetičke i sredinske) kontrole fenotipskog ispoljavanja kvantitativnih osobina, procjena njihove heritabilnosti nailazi na mnoge objektivne poteškoće. Međutim, u humanoj genetici je razrađen čitav niz specijalnih varijanti komparativno–analitičkog posmatranja kontinuirane varijacije u serijama jedno– i dvojajnih blizanaca. Procjena heritabilnosti kvantitativnih fenotipskih svojstava temelji se na posmatranju:

• (1) apsolutnih intraparskih razlika,
• (2) intraparske varijacije,
• (3) koeficijenta intraparske korelacije.

Ovdje će biti saopćeno nekoliko općeprihvaćenih obrazaca za procjenu heritabilnosti kvantitativnih osobina po pomenutim analitičkim varijantama (simboli su po izvornim formulama).

• Apsolutne intraparske razlike su najmanje pouzdano polazište za procjenu heritabilnosti, a mogu se aplicirati po jednoj od slijedećih formula:

1.1:
H_t = (M₁² – M₂²)/M₁²;
H_t – indeks genetičke determiniranosti metričkih karaktera
M₁ – srednja apsolutna intraparska razlika u seriji monozigotnih blizanaca
M₂ – srednja apsolutna intraparska razlika u seriji dizigotnih blizanaca (Cavalli – Sforza, Bodmer 1999);
1.2:
T = (f – i)/i;
T – odnos efekata nasljeđa i sredine u determinaciji posmatranog svojstva
f – srednja apsolutna intraparska razlika u seriji jednojajnih blizanaca
i – srednja apsolutna intraparska razlika u seriji dvojajnih blizanaca (Holzinger 1929, Stern 1960).

• Analiza intraparske varijacije predstavlja znatno pouzdaniji metod procjene relativnog učešća genetičkih faktora u determinaciji unutargrupne promjenljivosti kvantitativnih fenotipskih svojstava; ovim putem, pokazatelji heritabilnosti nekog ovakvog karaktera mogu se naći primjenom dva osnovna obrasca:

2.1:
H = (V_dz – V_mz)/V_dz;
V = Σx²/2n;
H – procjena stepena genetičke određenosti posmatrane varijacije
V_dz – varijansa intraparskih razlika u seriji dizigotnih blizanaca
V_mz – varijansa intraparskih razlika u seriji monozigotnih blizanaca
x – apsolutna intraparska razlika
n – broj parova blizanaca (Cavalli – Sforza, Bodmer 1971, Harrison et al. 1964);
2.2:
1 – h = (V^A – V^T)/V^A;
h – heritabilnst
V^A – varijansa intraparskih razlika u seriji monozigotnih blizanaca koji su rasli odvojeno
V^T – varijansa intraparskih razlika u seriji monozigotnih blizanaca koji su rasli zajedno (Harrison et al. 1964).

• Koeficijent unutarparske korelacije nekog kvantitativnog svojstva jedan je od najpouzdanijih pokazatelja stupnja njegove heritabilnosti; dva odabrana izraza predstavljaju primjere mogućeg pristupa pomenutoj analizi:

3.1:
t² = a_i^r/(1 – a_i^r);
t – odnos efekata genetičkih i sredinskih faktora u determinaciji posmatrane varijacije
a_i^r – koeficijent intraparske korelacije u seriji monozigotnih blizanaca koji su rasli odraslih odvojeno (Muller 1925);
3.2:
t² = (r_i – r_f)/(1 – r_i);
t – odnos efekata genetičkih i negenetičkih faktora u determinaciji posmatrane varijacije
r_i – koeficijent intraparske korelacije u seriji monozigotnih blizanaca
r_f – koeficijent intraparske korelacije u seriji dizigotnih blizanaca (Harrison 1929).

Procjene heritabilnosti odabranih svojstava (na bazi prethodnih obrazaca) prikazane su u narednim tabelama.

Heritabilnost (h) odabranih svojstava i sklonosti
Svojstvo	h
Boja očiju	0,99
Alkoholizam	0,99
Boja kose	0,96
Maloumnost	0,89
Otisak palca	0,87
Rahitis	0.85
Koeficijent inteligencije	0,80
Shizofrenija	0,77
Dijabetes	0,75
Tabakizam	0,74
Kofeinizam	0,71
Padavica	0,67
Tuberkuloza	0,64
Kriminogenost	0,56
Krvni pritisak	0,54
Pravopis	0,53
Književnost	0,45
Početak hodanja	0,42
Prirodne nauke	0,34
Puls	0,33
Ravni tabani	0,33
Početak sjedenja	0,25
Alergije	0,22
Infarkt srca	0,15
Aritmetika	0,12
Ljevorukost	0,07

Heritabilnost (h) odabranih mjera (antropometrijskih tjelesnih svojstava)
Svojstvo	h♂	h♀
Ukupna visina	0,79	0.92
Sjedeća visina	0.85	0.85
Dužina nogu	0.77	0.92
Dužina bedara	0.65	0.68
Dužina stopala	0.84	0.82
Dužina ruku	0.80	0.87
Dužina glave	0.00	0.53
Širina glave	0.95	0.76
Kefalni indeks (širina/dužina)	0.90	0.70
Širina usta	0.46	0.64
Širina grudnog koša	0.45	0.17
Obim glave	0.63	0.70
Obim grudi	0.54	0.55
Obim struka	0.79	0.63
Masa	0.05	0.42
Tip konstitucije	0.36	0.61

Modeli nasljeđivanja kvalitativnih svojstava

Autosomno dominantno nasljeđivanje

Autosomno dominantno nasljeđivanje

Autosomne monogenske dominantne osobine su pod kontrolom alela jednog gena, tj. genskog lokusa, izuzimajući one sa spolnih hromosoma na autosome. Nazivaju se dominantnim, jer je samo jedna nihova kopija (alel), od bilo roditelja, dovoljna za ispoljavanje u potomstvu. To znači da jedan od roditelja također mora imati istu osobinu, ukoliko nije došlo do nove mutacije. Primjeri autosomno dominantnih osobina i poremećaja su Huntingtonova bolest i Ahondroplazija i druga svojstva iz narednih priloga.

Autosomno recesivno nasljeđivanje

Autosomno recesivno nasljeđivanje

Autosomno recesivne osobine su primjer nasljeđivanja za „normalna“ svojstva, bolesti ili poremećaje koji se prenose familijarnim putem. Za ispoljavanje takvih obilježja ili bolest koja u genotip u su neophodne dvije kopije odgovarajućih alela (po jedan od svakog roditelja). Njihovi geni su locirani na ne-spolnim hromosomima. Zato što su potrebno dva alela za ispoljavanje ovih osobina, mnogi ljudi ne znajući mogu biti nosioci bolesti. Iz perspektive evolucije, a recesivna bolest ili osobina može ostati skrivena tokom nekoliko generacija prije fenotipske ekspresije. Primjeri autosomno recesivnih svojstava i poremećaja su albinizam, cistična fibroza i Tay-Sachsova bolest.

Spolno vezano nasljeđivanje

X-vezani geni se nalaze na dijelu X hromosoma, koji nema rekombinacijski segment sa Y hromosomom. X-vezane gene, baš kao autosomni, imaju i dominantne i recesivne osobine. Kompletno Y-vezani geni su oni koji se nalaze na nerekombinirajućem dijelu Y-na.

X-vezano nasljeđivanje

Recesivna poremećaji X-vezani recesivni poremećaji se rijetko pojavljuju kod žena, a obično samo kod muškaraca. To je zato što muškarci svoje X hromosome i sve pripadajuće gene nasljeđuju od majčinske strane. Očevi svojim sinovima proslijeđuju samo samo Y, tako da se X-vezane osobine ne mogu prenositi sa oca na sina. Muškarci ne mogu biti nosioci gena za recesivne X-vezane osobine, jer oni imaju samo jedan X hromosom, tako da će se kod njih pojsviti bilo koja X-vezana osobina majke.

Žene ispoljavaju X-vezana svojstva samo kada su homozigotne, a postaju nosioci kada su heterozigoti. X-vezano dominantno nasljeđivanja će pokazati isti fenotip i kao heterozigot i kao homozigoti. Baš kao i X-vezano nasljeđivanja nema proslijeđivanja sa oca na sina, što ga razlikuje od autosomnog nasljeđivanja. Jedan od primjera jX-vezanih osobina je Coffin-Lowry sindromom, koji je uzrokovan mutacijom u genu ribosomnog proteina. Ova mutacija izaziva skeletne i kraniofacijalne abnormalnosti, mentalnu retardaciju i nizak rast.

X hromosomi žena prolaze kroz proces poznat kao X inaktivacija. X inaktivacije nastaje kada je jedan od dva X hromosoma kod žena gotovo u potpunosti inaktiviran. Važno je da se ovaj proces dogodi, jer bi suprotnom slučaju žena proizvodila dva puta veću količinu X-proteina od normalne. Mehanizam za X inaktivaciju se javlja tokom embrionalne faze razvoja. Za osobe s poremećajima poput trisomije X, u kojoj genotip ima tri X hromosoma, inaktiviraju se svi ostali X hromosomi, sve dok je aktivan samo jedan X hromosom. Muškarci sa Klinefelterovim sindromom, koji imaju dodatni X hromosom, također prolaze kroz X inaktivaciju, tako da u potpunosti imaju aktivan samo jedan X hromosom.

Y-vezano nasljeđivanje

Y-vezano nasljeđivanje se javlja kada je odgovarajući gen lociran na tom hromosomu preko čijih gene se takva svojstva prenose na potomstvo. Kompletno Y-vezano nasljeđivanje imaju one osobine čiji se genski lokusi ne nalaze na segmentu Y-hromosoma koji ima homologni segment na X. Takvi geni i osobine se označavaju i kao holandrični.

Budući da se Y hromosom može pojaviti samo u muškaraca, Y-vezane osobine su prelaze samo sa oca na sina. Testis-određujući faktor (TDF), koji se nalazi na Y hromosomu, određuje muškost pojedinaca. Pored gena za nasljeđivanje muškosti, u Y-hromosom nema drugihili je nekoliko upitnih Y-vezanih karakteristika.

Citogenetički metodi

Kariotip i kariogram

Već je ustaljena praksa u kojoj se za svakodnevnu upotrebu, veoma često i isto tako pogrešno brkaju neki osnvni pojmovi citogenetike.

Kariogram muškarca (sa 46 hromosoma, uključujući 44 autosoma i spolne: X i Y heterosome)

Kariotip

Kariotip je skup svih hromosoma u jednoj hromosomskoj garnituri, ćeliji i organizmu. Istim pojmom je obuhvaćen i karakteristični genom određene vrste živih bića. U praksi je (pogrešno) izveden termin kariotipizacija, koja podrazumijeva prepariranje hromosoma i izradu kariograma.

Kariogram

Kariogram je slika svih hromosoma u metafazi mitoze. Kariogram je, dakle, grafička ili foto prezentacija „totalne sume svih hromosoma ćelije opisanih u terminima njihove morfologije“ (Chiarugi, 1933).

Savremeni kariogrami se formiraju na osnovu fotografija snimljenih pod optičkim mikroskopom, a parovi homolognih hromosoma se sortiraju po padajućem nizu njihove dužine i položaju centromere. Analiza kariotipa i kariograma također može biti od koristi u kliničkoj genetici, zbog mogućnosti dijagnosticiranja strukturnih i numeričkih hromosomskih poremećaja

Idiogram

Idiogram hromosomske garniture čovjeka

Idiogram je idealizirani grafički ili foto prikaz haploidne hromosomske garniture. „Idealizacija“ se postiže na osnovu mnogostrukih mjerenja i brojanja hromosoma u različitim jedrima i organizmima, a prema standardiziranim kriterijima. U idiogramu su hromosomi poredani na osnovu ukupne dužine i položaja centromere.

• Citogenetička analiza je značajno usavršena diferencijalnim bojenjem pojedinih hromosomskih segmenata. Giemsa (G) trake (bandovi), na primjer, se koriste za otkrivanje delecija, insercija, duplikacija, inverzija, te translokacija. G-banding-om se dobija slika hromosoma sa svjetlim i tamnim trakama – jedinstvenim za svaki hromosom. FISH (fluorescentna '' in situ'' hibridizacija), može se koristiti za posmatraju delecija, insercija i translokacija. FISH koristi fluorescentne sonde da se vežu za specifične sekvence hromosoma koji će emitirati jedinstvenu fluorescenciju njihove boje.

Molekulska genetika

Genomika

Glavni članak: Genomika

Genomika se odnosi na područje genetike koje se bavi strukturnim i funkcionalnim istraživanjem genoma. Proučava sve DNK mlekule sadržane u organizmu ili ćeliji, uključujući i nuklearnu i mitohondrijsku DNK. U ljudskom genomu je ukupna količina gena u hromosomima obuhvata preko tri milijarde nukleotida Aprila 2003., Projekat humanog genoma (Human Genome Project) je uspio sekvencirati svu ljudsku DNK, otkrivši da je humani genom sastavljen od oko 20.000 protein-kodirajućih gena.

Populacijska genetika

Populacijska genetika je grana evolucijske biologije koja istražuje prostornu i vremensku promjenljivost genetičke strukture populacije, odnosno procese koji uzrokuju promjene u frekvenciji alela i genotipova u populaciji, na osnovu modela mendelovskog (Gregor Mendel) nasljeđivanja. Četiri su različite snage koje mogu uticati na promjene frekvencije gena u populaciji:

• prirodna selekcija,
• mutacije,
• izolacija (tok gena, migracije) i
• genetički drift.

Populacija se može definirati kao prostorno i vremenski određen skup istovrsnij organizama. U procjeni različitih pokazatelja genetičke strukture populacije općeprihvaćen je model genetičke ravnotrže u populaciji. Temeljne postulate tog obrasca postavili su Hardy i Weinberg (1908), koji se naširoko koriste u procjeni očekivane frekvencije gena i genotipova u proučavanoj populaciji.

Hardy-Weinbergov princip

Hardy–Weinbergov princip

Hardy-Weinbergovo načelo glasi da populacija ne evoluira ako se frekvencije gena i genotipova ne mijenjaju u nizu sukcesivnih generacija. Definiralo je uvjete pod kojim se održava genetička ravnoteža u populaciji:

• Svaka jedinka u populaciji ima podjednaku šansu da se pari sa bilo kojom jedinkom (suprotnog spola) u pripadajućoj populaciji;

• Prilikom tog parenja svaki gamet jedne jedinke ima podjednaku šansu da se spoji sa bilo kojim gametom jedinke suprotnog spola;

• Iz dva prethodna uvjeta, proističe da svaki gamet u populaciji ima podjednaku šansu da se spoji sa bilo kojim gametom u istoj populaciji.

• Pored toga, za održavanje genetičke ravnoteže (ekvilibrijuma) u populaciji neophodno je odsustvo evolucijskih faktora koji je remete (selekcija, mutacije, izolacija i genetički drift).

Mitohondrijska DNK

Osim jedarne DNK, ljudi (kao i skoro svi eukarioti) imaju i mitohondrijsku DNK. Mitochondrije, tzv. "moćne kuće" ćelije imaju svoju DNK. Mitohondrije se naslijeđuju od majke pa se njena DNK često koristi za praćenje majčinske linije porijekla (vidi: mitohondrijska Eva/Hava). Mitohondrijska DNK je duga samo 16KB i kodira funkciju 62 gena.

X i Y hromosom

X-vezana svojstva

---

Spolna povezanost fenotipske ekspresije nekog alela odnosi se na hromosomsku konstituciju osobe. Ovaj način nasleđivanja se bitno razlikuje od nasljeđivanja autosomnih osobina, gdje oba spola imaju istu vjerojatnost nasljeđivanja promatranog svojstva. Budući da ljudi imaju mnogo više gena na X nego na Y hromosomu, postoji mnogo više X-vezanih osobina nego holandričnih (Y-vezanih). Međutim, žene nose dva ili više kopija X hromosoma, što dovodi do porasta potencijalno štetnih doza X-vezana gena.

Za korekciju ove neravnoteže, sisara ženke sisara su razvile jedinstven mehanizam „kompenzacijske doze“. Konkretno, putem procesa zvanog „X-hromosom inaktivacija“ (XCI), kod ženki sisara jedan od njihova dva X-a djeluju na složen i vrlo koordiniran način.

Modeli nasljeđivanja odabranih svojstava

X-vezana svojstva

Dominantno	Recesivno	Reference
Alport sindrom	Odsustvo krvi u urinu
Coffin-Lowry sindrom	Bez kranijalnih malformacija
Normalno viđenje boja	Sljepilo za boje
Normalan faktor zgrušavanja	Hemophilija A i B
Normalna mišićna snaga	Duchenne mišićna distrofija
Fragilni X sindrom	Normalan X hromosom
Aicardi sindrom	Odsustvo defekta
Odsustvo autoimunosti	IPEX sindrom
Xg antigen	Odsustvo antigena
Produkcija glycozaminoglicana (GAGs)	Hunter sindrom
Normalna snaga mišića	Beckerova mišićna distrofija
Neaficirano tijelo	Fabryjeva bolest
Bez progresivne sljepoće	Horoideremija
Neoštećeni bubrezi	Dentova bolest
Rett sindrom	Bez mikrocefalije
Produkcija hipoksantin-guanin fosforibosiltransferaze (HGPRT)	Lesch–Nyhan sindrom
Visok nivo bakra	Menkes bolest
Normalan nivo imunosti	Wiskott–Aldrich sindrom
Fokalna kožna hipoplazija	Normalno pigmentirana koža
Normalan očni pigment	Očni albinizam
Vitamin D rezistentni rahitis	Apsorpcija vitamina D
Sinestezija	Totalno odsustvo viđenja boja

Autosomna svojstva sa jednostavnijim nasljeđivanjem

(Vidi: Oligogensko nasljeđivanje)

Svojstvo	Dominantno	Recessivno	Reference
Oblik eritrocita	Diskoidan (normalan)	Elipsoidan
Sekrecija AB(O)H antigena	Sekretor	Nesekretor
Osjetljivost na okus PTC (feniltiokarbamid, feniltiourea)	Sposobnost osjećanja gorkog okusa	Neosjetljivost
Osjetljivost na miris KCN	Osjetljivost	Neosjetljivost
Dioptrija	Normalna	Kratkovidost
Boja očiju	Tamne	Plave
Boja kose	Tamna	Plava
Tjelesna pigmentacija	Pigmentirano	Albinizam
Tjelesna dlakavost	Maljavost	Odsustvo malja
Dlakavost srednje digitalne falange	Dlakava	Bez dlaka
Forma dlake u vlasištu	Kudrava	Ravna (prava)
Dužina trepavica	Duge	Kratke
Oblik ušne resice	Slobodna	Prirasla
Oblik nosa	Prominentan most	Ravan most
Širina nozdrva	Široke	Uske
Punoća usana	Pune (debele)	Tanke
Forma gornje usne	"Zečija"	Normalna
Puls	Sinusna bradikardija (usporen puls)	Sinusna tahikardija (ubrzan puls)
Čeona linija vlasišta	Udovicin špic	Ravna linija kose
Očni nabori	Očni hipertelorizam	Hipotelorizam
Funkcija digestijskog mišića	Normalan mišić	Mitochondrijski neurogastrointestinalni encefalopatijski sindrome (POLIP sindrom)
Forma obraza	Rupice na licu	Bez facijalnih rupica
Forma ušnog lobusa	Slobodan ušni lobus	Prirastao ušni lobus
Smjer zvrka u kosi	Zvrk u smjeru kretanja kazaljki na satu (s lijeva na desno)	Suprotno usmjeren zvrk u (s desna na lijevo)
Forma brade	Cjelovita brada	Necjelovita brada
Funkcionalnost nerava	Nema progresivnog oštećenja nerava	Friedreichova ataksija
Savitljivost jezika	Sposobnost savijanja lateralnih rubova jezika u žlijeb (savijač u U oblik žlijeba)	Nesavijač
Brojnost prstiju	Polidaktilija (dodatni prst/i)	Normalnih pet prstiju
Distalna savitljivost palca	Ravan palac	Autostoperski palac
Ten lica	Pjegavost	Bez pjega
Konzistencija ušnog voska	"Mokri" ušni vosak (cerumen)	"Suhi" ušni vosak
Forma dlanova	Normalno ravan dlan	Cenani Lenz sindaktilizam
Dužina prstiju	Kratki prsti (Brahidaktilija)	Normalna dužina prstiju
Forma nokata	Dugi	Kratki
Brojnost prstiju	Polidaktilija	normalan broj (5)
Sloboda prstiju	Sindaktilija (srasli prsti)	Normalno odvojeni prsti
Oblik nosa	Prominentan	Ravan
Oblik nosa	Rimski nos (prominentni most)	Nos bez prominentnog mosta
Tjelesne proporcije	Marfan sindrom	Normalne tjelesne proporcije
Funkcionalnost nerava	Huntingtonova bolest	Bez nervnih oštećenja
Konzistentnost sluznih obloga	Normalne sluzne obloge	Cistična fibroza
Osjetljivost na svjetlo	Refleks „fotičkog“ kihanja	Bez ACHOO refleksa
Isturenost brade	“Čelična“ brada	Povučena brada
Urođeni čuperak u kosi	Bijeli čuperak	Tamni čuperak
Tonus ligamenata	Ligamentna zategnutost	Ligamentna opuštenost
Digestija šećera	Normalna	Galaktozemija
Boja nokata	Leukonihija (totalna leukonihija, žuti nokti) i Bartov sindrom	Parcijalna leukonihija
Miris kože	Odsustvo tjelesnog vonja na ribu	Trimetilaminurija
Znojenje dlanova	Primarna Hiperhidroza	Slabo znojenje dlanova
Tolerancija laktoze	Laktozna podnošljivost	Laktozna netolerancija
Forma brade	Prominetna brada (V-oblikovana)	Odsustvo prominentnosti (U-oblik)
Ten obraza	Sklonost aknama	Čiste kompleksije (lica)
Tjelesna visina	Normalna visina	Hrskavična hipoplazija (patuljavost)

Hendikepirajuće promjene

Efekat	Uzrok	Reference
Down Syndrome	Dodatni hromosom 21 (čovjek)
Cri Du Chat sindrom (sindrom „mačijeg plača“)	Parcijalna delecija hromosoma B grupe
Klinefelter sindrom	Višak jedan ili više spolnih hromosoma
Turner sndrom	Delecija dijela drugog X-a, prisustvo dijela drugog X-a, prisustvo dijela Y hromosoma

Također pogledajte

• Genetika
• Mendelovska genetika egzofenotipa čovjeka
• Interakcija gena
• Hromosomska garnitura
• Hromosom
• Autosomno nasljeđivanje
• Spolno vezano nasljeđivanje

Vanjski linkovi

• Human Genome Project
• How many Genes do humans have?
• Human Genetics Video (website critique)
• OMIM Online Mendelian Inheritance in Man