CTLA4
CTLA4 ili CTLA-4 (eng. skr. od cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 = citotoksičnim T-limfocitima pridruženi protein 4), znan i kao CD152 (klaster diferencijacije 152), jest proteinski receptor koji je kod ljudi kodiran genom CTLA4 sa hromosoma 2. To je proteinski receptor koji funkcioniše kao imunska kontrolna tačka i smanjuje imunske odgovore. CTLA4 se konstitutivno eksprimira u regulatornim T-ćelijama, ali se povećava samo u konvencijskim T-ćelijama, nakon aktivacije – fenomen koji je posebno uočljiv kod karcinoma.[5] Djeluje kao off prekidač kada je vezan za CD80 ili CD86 na površini ćelije koja prezentira antigene .
CTLA-4 protein kod miševa je kodiran Ctla4 genom,[6] a kod ljudi CTLA4-om.[7]
Amiokiselininska sekvenca
[uredi | uredi izvor]Dužina polipeptidnog lanca je 223 aminokiseline, a molkekulska iežina 24.656 Da.[8]
10 | 20 | 30 | 40 | 50 | ||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|
MACLGFQRHK | AQLNLATRTW | PCTLLFFLLF | IPVFCKAMHV | AQPAVVLASS | ||||
RGIASFVCEY | ASPGKATEVR | VTVLRQADSQ | VTEVCAATYM | MGNELTFLDD | ||||
SICTGTSSGN | QVNLTIQGLR | AMDTGLYICK | VELMYPPPYY | LGIGNGTQIY | ||||
VIDPEPCPDS | DFLLWILAAV | SSGLFFYSFL | LTAVSLSKML | KKRSPLTTGV | ||||
YVKMPPTEPE | CEKQFQPYFI | PIN |
Struktura
[uredi | uredi izvor]Protein sadrži vanćelijski Vdomen, transmembranski domen i citoplazmatski rep. Okarakterizirane su alternativne varijante prerade, koje kodiraju različite izoforme. Izoforma vezana za membranu funkcionira kao homodimer međusobno povezana disulfidnom vezom, dok rastvorljiva izoforma funkcionira kao monomer. Unutarćelijski domen je sličan onom CD28, po tome što nema internu katalitsku aktivnost i sadrži jedan YVKM motiv koji može da veže PI3K, PP2A i SHP-2 i jedan motiv bogat prolinom koji može da veže SH3 sa proteinima. Čini se da je prva uloga CTLA-4 u inhibiciji odgovora T-ćelija direktno preko SHP-2 i PP2A defosforilacije TCR-proksimalnih signalnih proteina kao što su CD3 i LAT. CTLA-4 također može uticati na signalizaciju i indirektno, preko nadmetanja sa CD28 za vezivanje CD80/86. CTLA-4 također može da veže PI3K, iako su važnost i rezultati ove interakcije neizvesni.
Funkcija
[uredi | uredi izvor]CTLA4 je član natporodice imunoglobulina koji se eksprimira aktiviranim T-pomoćnim ćelijama i prenosi inhibitorni signal na T-ćelije. CTLA4 je homologan kostimulativnom proteinu T-ćelija, CD28, i obje molekule se vezuju za CD80 i CD86, koji se nazivaju i B7-1 i B7-2, na antigen-prezentiraćićim ćelijama. CTLA-4 veže CD80 i CD86 sa većim afinitetom i avidnošću od CD28, što mu omogućava da nadmaši CD28 za svoje ligande. CTLA4 prenosi inhibitorni signal na T-ćelije,[9][10][11] dok CD28 prenosi stimulativni signal.[12][13] CTLA4 se također nalazi u regulatornim T-ćelijama (Tregs) i doprinosi njihovoj inhibitornoj funkciji. Aktivacija T-ćelija preko njihovog receptora i CD28 dovodi do povećane ekspresije CTLA-4.
Mehanizam kojim CTLA-4 djeluje u T-ćelijama ostaje donekle kontroverzan. Biohemijski dokazi sugeriraju da CTLA-4 regrutuje fosfatazu na T-ćelijski receptor (TCR), čime se slabi signal.[14] Ovo djelovanje ostalo je nepotvrđeno u literaturi od njegovog prvog objavljivanja. Noviji radovi sugeriraju da CTLA-4 može funkcionirati in vivo hvatanjem i uklanjanjem CD80 i CD86 iz membrana antigen-prezentirajućih ćelija, čineći ih tako nedostupnima za pokretanje CD28.[15]
Pored toga, otkrivena je da interakcija dendritskih ćelija (DC) - Treg uzrokuje sekvestraciju fascina-1, proteina koji povezuje aktin koji je neophodan za formiranje imunskikih sinpsi i iskrivljuje polarizaciju aktina zavisnu od fascina-1. u antigen-prezentirajući DC-ovima, prema zoni adhezije Treg ćelija. Iako je reverzibilan, nakon deangažiranja T-regulatornih ćelija, ova sekvestracija esencijalnih komponenti citoskeleta uzrokuje letargično stanje DC-a, što dovodi do smanjenog pražnjenja T-ćelija. Ovo sugerira da je supresija imunosti posredovana Treg-om procesom u više koraka. Pored interakcije CTLA-4 CD80 / CD86, polarizacija citoskeleta zavisna od fascina prema DC-Treg imunskkoj sinapsi može imati ključnu ulogu.[16]
CTLA-4 može također funkcionirati preko modulacije ćelijske pokretljivosti i/ili signalizacije putem PI3 kinaze.[17] Čini se da su rane multifotonske mikroskopske studije koje su promatrale pokretljivost T-ćelija u netaknutim limfnim čvorovima dale dokaze za takozvani "model signalizacije obrnutog zaustavljanja".[18] U ovom modelu, CTLA-4 preokreće TCR-inducirani "stop signal" potreban za čvrst kontakt između T-ćelija i antigen-prezentirajućih ćelija (APC).[19] Međutim, te studije su poredile CTLA-4 pozitivne ćelije, koje su pretežno regulatorne ćelije i koje su barem delimično aktivirane, CTLA-4 negativnim nevinim T-ćelijama. Nejednakost ovih ćelija u višestrukim aspektima može objasniti neke od ovih rezultata. Druge grupe koje su analizirale učinak antitijela na CTLA-4 in vivo zaključile su mali ili nikakav učinak na pokretljivost u kontekstu anergijskih T-ćelija.[20] Antitijela na CTLA-4 mogu ispoljiti dodatne efekte kada se koriste in vivo, vezivanjem i time iscrpljivanjem regulatornih T-ćelija.[21]
Klinički značaj
[uredi | uredi izvor]Varijante ovog gena povezane su sa dijabetesom tipa 1, Gravesovom bolešću, Hashimotovim tireoiditisom, celijakijom, sistemskim eritemskim lupusom, štitnjača-pridruženom orbitopatijom, primarnom žučnom cirozom i drugim autoimunskim bolestima .
Polimorfizmi gena CTLA-4 povezani su s autoimunskim bolestima kao što su reumatoidni artritis,[22] autoimunska bolest štitnjače i multipla skleroza, iako je ova povezanost često slaba. Kod sistemskog eritemskog lupusa (SLE), varijanta transkripta sCTLA-4 proizvodi se aberantno i nalazi u serumu pacijenata sa aktivnim SLE.
Haploinsuficijencija zametne linije
[uredi | uredi izvor]Germlinijska haploinsuficijencija CTLA4 dovodi do nedostatka CTLA4 ili CHAI bolesti (CTLA4 haploinsuficijencija sa autoimunskom infiltracijom), rijetkog genetičkog poremećaja imunskog sistema. Ovo može uzrokovati disregulaciju imunskog nsistema i može dovesti do limfoproliferacije, autoimunosti, hipoipogamaglobulinemije, rekurentnih infekcija i može malo povećati rizik od limfoma. Mutacije CTLA4 su prvi put opisane u saradnji između grupa dr. Gulbua Uzela, dr. Stevena Hollanda et al., Michael Lenardo iz Nacionalnog instituta za alergije i zarazne bolesti, dr. Thomas Fleisher iz NIH kliničkog centra u američkog Nacionalnih zdravstvenih instituta i njihovi saradnici u 2014.[23] Iste godine, suradnja između grupa dr. Bode Grimbachera, dr. Shimona Sakaguchija, dr. Lucy Walker i dr. Davida Sansoma i njihovih saradnika opisali su sličan fenotip.[24]
CTLA4 mutacije se nasljeđuju na autosomno dominantan način. To znači da je osobi potreban samo jedan abnormalni gen od jednog roditelja da bi imala poremećaj. Jedna normalna kopija nije dovoljna da nadoknadi jednu nenormalnu kopiju. Dominantno nasljeđivanje znači da je većina porodica sa CTLA4 mutacijama uticala na rođake u svakoj generaciji na strani porodice sa mutacijom.
Kliničke i laboratorijske manifestacije
[uredi | uredi izvor]Simptomske pacijente sa mutacijama CTLA4 karakterizira sindrom imunske disregulacije, uključujući opsežnu infiltraciju T-ćelija u brojne organe, uključujući crijeva, pluća, koštanu srž, centralni nervni sistem i bubrege. Većina pacijenata ima dijareju ili enteropatiju. Limfadenopatija i hepatosplenomegalija su takođe česte, kao i autoimunost. Organi zahvaćeni autoimunošću variraju, ali uključuju trombocitopeniju, hemolitsku anemiju, tireoiditis, dijabetes tipa I, psorijazu i artritis. Respiratorne infekcije su takođe česte. Važno je da su kliničke slike i tok bolesti promjenjivi s nekim osobama ozbiljno pogođenim, dok drugi pokazuju slabu manifestaciju bolesti. Ova promenljiva ekspresivnoskspresija gena, čak i unutar iste porodice, može biti upečatljiva i može se objasniti razlikama u načinu života, izloženosti patogenima, efikasnosti liječenja ili drugim genetičkim modifikatorima.[23][24][25][26] Ovo stanje je opisano kao nepotpuna penetracija bolesti. Za penetrabilnost se kaže da je nepotpuna kada neke osobe ne ispolje datu osobinu i izgledaju potpuno asimptoske, iako nose alel. Procjenjuje se da je penetrabilnost oog gena oko 60%.
Klinički simptomi su uzrokovani abnormalnostima imunskog sistema.Većina pacijenata razvija smanjene razine najmanje jednog imunoglobulinskog izotipa i imaju nisku ekspresiju CTLA4 proteina u regu latornim T-ćelijama, hiperaktivaciju efektorskih T-ćelija, nisku prebacivanje memorijskih B-ćelija i progresivni gubitak cirkulirajućih B-ćelija.[23][24][26]
Liječenje
[uredi | uredi izvor]Kada se postavi dijagnoza, liječenje se temelji na kliničkom stanju pojedinca i može uključivati standardno liječenje autoimunosti i nedostataka imunoglobulina. Studija objavljena 2016. liječila je korejskog pacijenta sa CHAI bolešću sa abataceptom, koji je fuzijski protein CTLA4 i antitijelo i bio je u stanju kontrolirati imunsku aktivnost i poboljšati simptome kod pacijenata. Redovna primjena abatacepta poboljšala je tešku anemiju i dijareju pacijenta (3L/dan) i okončala 3-godišnju hospitalizaciju.[26]
Agonisti za smanjenje imunske aktivnosti
[uredi | uredi izvor]Relativno veći afinitet vezivanja CTLA4 od CD28 ga je učinio potencijalnom terapijom za autoimunske bolesti. Fuzijski proteini CTLA4 i antitijela (CTLA4-Ig) korišteni su u kliničkim ispitivanjima za reumatoidni artritis.[27] Fuzijski protein CTLA4-Ig komercijalno je dostupan kao Orencia (abatacept). FDA je nedavno odobrila drugu generaciju oblika CTLA4-Ig poznatog kao belatacept, na osnovu povoljnih rezultata studije randomizirane faze III BENEFIT . Odobren je za transplantaciju bubrega kod pacijenata koji su senzibilizirani na Epstein–Barrov virus (EBV).
Antagonisti povećanja imunske aktivnosti
[uredi | uredi izvor]Suprotno tome, postoji sve veći interes za moguće terapeutske prednosti blokiranja CTLA4 (koristeći antagonistička antitijela protiv CTLA kao što je ipilimumab - FDA odobren za melanom u 2011. - kao usredstočena sredstva načno sustema korištena strategija imunoterapije za pacijente sa rakom). Ova terapija je prva odobrena za blokadu imunske kontrolne tačke .[28] Drugi (još nije odobren) je tremelimumab.
Nobelova nagrada za fiziologiju ili medicinu za 2018. dodijeljena je Jamesu P. Allisonu i Tasuku Honjou "za njihovo otkriće terapije raka inhibicijom negativne imunske regulacije".
Interakcije
[uredi | uredi izvor]Pokazalo se da CTLA-4 ima interakcije sa:
Reference
[uredi | uredi izvor]- ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000163599 - Ensembl, maj 2017
- ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000026011 - Ensembl, maj 2017
- ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ^ Syn NL, Teng MW, Mok TS, Soo RA (decembar 2017). "De-novo and acquired resistance to immune checkpoint targeting". The Lancet. Oncology. 18 (12): e731–e741. doi:10.1016/s1470-2045(17)30607-1. PMID 29208439.
- ^ Brunet JF, Denizot F, Luciani MF, Roux-Dosseto M, Suzan M, Mattei MG, Golstein P (1987). "A new member of the immunoglobulin superfamily--CTLA-4". Nature. 328 (6127): 267–70. Bibcode:1987Natur.328..267B. doi:10.1038/328267a0. PMID 3496540. S2CID 4316396.
- ^ Dariavach P, Mattéi MG, Golstein P, Lefranc MP (decembar 1988). "Human Ig superfamily CTLA-4 gene: chromosomal localization and identity of protein sequence between murine and human CTLA-4 cytoplasmic domains". European Journal of Immunology. 18 (12): 1901–5. doi:10.1002/eji.1830181206. PMID 3220103. S2CID 34071559.
- ^ "UniProt, P16410" (jezik: engleski). Pristupljeno 12. 11. 2021.
- ^ Krummel MF, Allison JP (august 1995). "CD28 and CTLA-4 have opposing effects on the response of T cells to stimulation". The Journal of Experimental Medicine. 182 (2): 459–65. doi:10.1084/jem.182.2.459. PMC 2192127. PMID 7543139.
- ^ Walunas TL, Bakker CY, Bluestone JA (juni 1996). "CTLA-4 ligation blocks CD28-dependent T cell activation". The Journal of Experimental Medicine. 183 (6): 2541–50. doi:10.1084/jem.183.6.2541. PMC 2192609. PMID 8676075.
- ^ Walunas TL, Lenschow DJ, Bakker CY, Linsley PS, Freeman GJ, Green JM, et al. (august 1994). "CTLA-4 can function as a negative regulator of T cell activation". Immunity. 1 (5): 405–13. doi:10.1016/1074-7613(94)90071-x. PMID 7882171.
- ^ Harding FA, McArthur JG, Gross JA, Raulet DH, Allison JP (april 1992). "CD28-mediated signalling co-stimulates murine T cells and prevents induction of anergy in T-cell clones". Nature. 356 (6370): 607–9. Bibcode:1992Natur.356..607H. doi:10.1038/356607a0. PMID 1313950. S2CID 4333730.
- ^ Magistrelli G, Jeannin P, Herbault N, Benoit De Coignac A, Gauchat JF, Bonnefoy JY, Delneste Y (novembar 1999). "A soluble form of CTLA-4 generated by alternative splicing is expressed by nonstimulated human T cells". European Journal of Immunology. 29 (11): 3596–602. doi:10.1002/(SICI)1521-4141(199911)29:11<3596::AID-IMMU3596>3.0.CO;2-Y. PMID 10556814.
- ^ Lee KM, Chuang E, Griffin M, Khattri R, Hong DK, Zhang W, et al. (decembar 1998). "Molecular basis of T cell inactivation by CTLA-4". Science. 282 (5397): 2263–6. Bibcode:1998Sci...282.2263L. doi:10.1126/science.282.5397.2263. PMID 9856951.
- ^ Qureshi OS, Zheng Y, Nakamura K, Attridge K, Manzotti C, Schmidt EM, et al. (april 2011). "Trans-endocytosis of CD80 and CD86: a molecular basis for the cell-extrinsic function of CTLA-4". Science. 332 (6029): 600–3. Bibcode:2011Sci...332..600Q. doi:10.1126/science.1202947. PMC 3198051. PMID 21474713.
- ^ Chen J, Ganguly A, Mucsi AD, Meng J, Yan J, Detampel P, et al. (februar 2017). "Strong adhesion by regulatory T cells induces dendritic cell cytoskeletal polarization and contact-dependent lethargy". The Journal of Experimental Medicine. 214 (2): 327–338. doi:10.1084/jem.20160620. PMC 5294852. PMID 28082358.
- ^ Knieke K, Lingel H, Chamaon K, Brunner-Weinzierl MC (2012). "Migration of Th1 lymphocytes is regulated by CD152 (CTLA-4)-mediated signaling via PI3 kinase-dependent Akt activation". PLOS ONE. 7 (3): e31391. Bibcode:2012PLoSO...731391K. doi:10.1371/journal.pone.0031391. PMC 3295805. PMID 22412835.
- ^ Schneider H, Downey J, Smith A, Zinselmeyer BH, Rush C, Brewer JM, et al. (septembar 2006). "Reversal of the TCR stop signal by CTLA-4". Science. 313 (5795): 1972–5. Bibcode:2006Sci...313.1972S. doi:10.1126/science.1131078. PMID 16931720. S2CID 27123046.
- ^ Rudd CE, Taylor A, Schneider H (maj 2009). "CD28 and CTLA-4 coreceptor expression and signal transduction". Immunological Reviews. 229 (1): 12–26. doi:10.1111/j.1600-065X.2009.00770.x. PMC 4186963. PMID 19426212.
- ^ Fife BT, Pauken KE, Eagar TN, Obu T, Wu J, Tang Q, et al. (novembar 2009). "Interactions between PD-1 and PD-L1 promote tolerance by blocking the TCR-induced stop signal". Nature Immunology. 10 (11): 1185–92. doi:10.1038/ni.1790. PMC 2778301. PMID 19783989.
- ^ Simpson TR, Li F, Montalvo-Ortiz W, Sepulveda MA, Bergerhoff K, Arce F, et al. (august 2013). "Fc-dependent depletion of tumor-infiltrating regulatory T cells co-defines the efficacy of anti-CTLA-4 therapy against melanoma". The Journal of Experimental Medicine. 210 (9): 1695–710. doi:10.1084/jem.20130579. PMC 3754863. PMID 23897981.
- ^ Westra HJ, Martínez-Bonet M, Onengut-Gumuscu S, Lee A, Luo Y, Teslovich N, et al. (oktobar 2018). "Fine-mapping and functional studies highlight potential causal variants for rheumatoid arthritis and type 1 diabetes". Nature Genetics. 50 (10): 1366–1374. doi:10.1038/s41588-018-0216-7. PMC 6364548. PMID 30224649.
- ^ a b c Kuehn HS, Ouyang W, Lo B, Deenick EK, Niemela JE, Avery DT, et al. (septembar 2014). "Immune dysregulation in human subjects with heterozygous germline mutations in CTLA4". Science. 345 (6204): 1623–1627. Bibcode:2014Sci...345.1623K. doi:10.1126/science.1255904. PMC 4371526. PMID 25213377.
- ^ a b c Schubert D, Bode C, Kenefeck R, Hou TZ, Wing JB, Kennedy A, et al. (decembar 2014). "Autosomal dominant immune dysregulation syndrome in humans with CTLA4 mutations". Nature Medicine. 20 (12): 1410–1416. doi:10.1038/nm.3746. PMC 4668597. PMID 25329329.
- ^ Zeissig S, Petersen BS, Tomczak M, Melum E, Huc-Claustre E, Dougan SK, et al. (decembar 2015). "Early-onset Crohn's disease and autoimmunity associated with a variant in CTLA-4". Gut. 64 (12): 1889–97. doi:10.1136/gutjnl-2014-308541. PMC 4512923. PMID 25367873.
- ^ a b c Lee S, Moon JS, Lee CR, Kim HE, Baek SM, Hwang S, et al. (januar 2016). "Abatacept alleviates severe autoimmune symptoms in a patient carrying a de novo variant in CTLA-4". The Journal of Allergy and Clinical Immunology. 137 (1): 327–330. doi:10.1016/j.jaci.2015.08.036. PMID 26478010.
- ^ Westhovens R, et al. (2004). "Abatacept (CTLA4Ig) treatment increases the remission rate in rheumatoid arthritis patients refractory to methotrexate treatment". Arthritis Research & Therapy. 6 (Suppl 1): 86. doi:10.1186/ar1128.
- ^ Pardoll DM (mart 2012). "The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy". Nature Reviews. Cancer. 12 (4): 252–64. doi:10.1038/nrc3239. PMC 4856023. PMID 22437870.
- ^ Follows ER, McPheat JC, Minshull C, Moore NC, Pauptit RA, Rowsell S, et al. (oktobar 2001). "Study of the interaction of the medium chain mu 2 subunit of the clathrin-associated adapter protein complex 2 with cytotoxic T-lymphocyte antigen 4 and CD28". The Biochemical Journal. 359 (Pt 2): 427–34. doi:10.1042/0264-6021:3590427. PMC 1222163. PMID 11583591.
- ^ Chuang E, Alegre ML, Duckett CS, Noel PJ, Vander Heiden MG, Thompson CB (juli 1997). "Interaction of CTLA-4 with the clathrin-associated protein AP50 results in ligand-independent endocytosis that limits cell surface expression". Journal of Immunology. 159 (1): 144–51. PMID 9200449.
- ^ Peach RJ, Bajorath J, Naemura J, Leytze G, Greene J, Aruffo A, Linsley PS (septembar 1995). "Both extracellular immunoglobin-like domains of CD80 contain residues critical for binding T cell surface receptors CTLA-4 and CD28". The Journal of Biological Chemistry. 270 (36): 21181–7. doi:10.1074/jbc.270.36.21181. PMID 7545666.
- ^ Stamper CC, Zhang Y, Tobin JF, Erbe DV, Ikemizu S, Davis SJ, et al. (mart 2001). "Crystal structure of the B7-1/CTLA-4 complex that inhibits human immune responses". Nature. 410 (6828): 608–11. Bibcode:2001Natur.410..608S. doi:10.1038/35069118. PMID 11279502. S2CID 4329622.
- ^ Baroja ML, Vijayakrishnan L, Bettelli E, Darlington PJ, Chau TA, Ling V, et al. (maj 2002). "Inhibition of CTLA-4 function by the regulatory subunit of serine/threonine phosphatase 2A". Journal of Immunology. 168 (10): 5070–8. doi:10.4049/jimmunol.168.10.5070. PMID 11994459.
Dopunska literatura
[uredi | uredi izvor]- Liossis SN, Sfikakis PP, Tsokos GC (august 1998). "Immune cell signaling aberrations in human lupus". Immunologic Research. 18 (1): 27–39. doi:10.1007/BF02786511. PMID 9724847. S2CID 13581332.
- Chang TT, Kuchroo VK, Sharpe AH (2002). "Role of the B7-CD28/CTLA-4 pathway in autoimmune disease". Signal Transduction Pathways in Autoimmunity. Current Directions in Autoimmunity. 5. str. 113–30. doi:10.1159/000060550. ISBN 978-3-8055-7308-5. PMID 11826754.
- Alizadeh M, Babron MC, Birebent B, Matsuda F, Quelvennec E, Liblau R, et al. (juli 2003). "Genetic interaction of CTLA-4 with HLA-DR15 in multiple sclerosis patients". Annals of Neurology. 54 (1): 119–22. doi:10.1002/ana.10617. PMID 12838528. S2CID 9216025.
- Chistiakov DA, Turakulov RI (august 2003). "CTLA-4 and its role in autoimmune thyroid disease". Journal of Molecular Endocrinology. 31 (1): 21–36. doi:10.1677/jme.0.0310021. PMID 12914522.
- Vaidya B, Pearce S (maj 2004). "The emerging role of the CTLA-4 gene in autoimmune endocrinopathies". European Journal of Endocrinology. 150 (5): 619–26. doi:10.1530/eje.0.1500619. PMID 15132716.
- Brand O, Gough S, Heward J (oktobar 2005). "HLA , CTLA-4 and PTPN22 : the shared genetic master-key to autoimmunity?". Expert Reviews in Molecular Medicine. 7 (23): 1–15. doi:10.1017/S1462399405009981. PMID 16229750.
- Kavvoura FK, Akamizu T, Awata T, Ban Y, Chistiakov DA, Frydecka I, et al. (august 2007). "Cytotoxic T-lymphocyte associated antigen 4 gene polymorphisms and autoimmune thyroid disease: a meta-analysis". The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 92 (8): 3162–70. doi:10.1210/jc.2007-0147. PMID 17504905.
Vanjski linkovi
[uredi | uredi izvor]- Lokacija ljudskog genoma CTLA4 i stranica sa detaljima o genu CTLA4 u UCSC Genome Browseru.
- P16410
Šablon:CD28 porodica receptora Ovaj članak uključuje tekst iz Nacionalne medicinske biblioteke Sjedinjenih Država, koji je u javnom vlasništvu.