Autofagosom
Autofagosom je sferna ćelijska struktura s dvostrukim slojem membrana. To je ključna struktura u makroautofafgiji, unutarćelijke degradacije sistema citoplazmatskog sadržaja (npr. abnormalni untarćelijski proteini, višak ili oštećenja organela), kao i za invaziju mikroorganizama. Nakon formiranja, autofagosomi dostavljaju citoplazmatske komponente u lizosome.[1][2]
Vanjska membrana jautofagosoma se spaja sa lizosomom i formiraju autolizosome. U lizosomima, hidrolaze degradiraju sadržaj koji su isporučili autofagosomi i njihove unutrašnje membrane.[3] Formiranje autofagosoma je regulirano genima koji su dobro konzevirani, od kvasaca do viših eukariota. Nomenklatura ovih gena se razlikuje od jednog do drugog autora, ali je to, u posljednjih nekoliko godina, pojednostavljeno. Geni ove porodice ranije poznati kao APG, AUT, CVT, GSA, PAZ i PDD, sada su ujedinjeni kao (u vezi autofagije) porodica ATG (od AuTofaGija).[4] Veličina autofagosoma se razlikuje između sisara i kvasaca. Autofagosomi kvasca su promjera oko 500-900 nm, dok su kod sisara mnogo veći (0,5-1,5 um). U nekim primjerima ćelija, kao kod embrionskih matičnih ćelija, embrionskih fibroblasta i hepatocita, autofagosomi su vidljivi i pod svjetlosnim mikroskopom i mogu se vidjeti kao strukture u obliku prstena.[3]
Formiranje autofagosoma
[uredi | uredi izvor]Nije u potpunosti poznato kako su nastale ove membrane. Pretpostavla se da potiču u endoplazmatskog retikuluma ili mitohondrija. Početni korak u formiranju autofagosoma u ćelijama sisara sastoji od istezanja malih membranskih struktura, pod nazivom početne membrane ili fagofore.[5] Formiranje autofagosoma kontroliraju Atg geni preko Atg12-Atg5 i LC3 kompleksa. Konjugat Atg12-Atg5 također sudjeluje sa Atg16 u stvaranju većih kompleksa. Modifikacija Atg5 pomoću Atg12 je ključna za izduživanje (elongaciju) inicijalne membrane.[6]
Nakon formiranja sferne strukture, kompleks ATG12-ATG5:ATG16L1 se odvaja od autofagosoma. LC3 se cijepa pomoću ATG4 proteaze i generira citosolni LC3. Cijepanje LC3 je potrebno za terminalnu fuziu e autofagosoma sa svojom ciljnom membranom. LC3 se obično koristi kao marker autofagosoma u imunocitohemiji, jer je suštinski dio vezikule i ostaje u vezi do zadnjeg trenutka prije njegovog spajanja. U početku, autofagosom se spoji sa endosomeima ili endosom-izvedeniom vezikulom. Ove strukture se tada nazivaju amfisomi iizvedene autofagne vakuole.[7] Ipak, ove strukture sadrže endocitozne markere, čak i male lizosomne proteine, kao što je katepsin D.
Proces je sličan i u kvasaca, ali se imena gena razlikuju. Na primjer, LC3 sisara je kod njih označen kao Atg8, a autofagosomi se proizvode iz pre-autofagosomne strukture (PAS) koja se razlikuje od prekursorne strukture u sisara. Preautofagosomna struktura u kvasac je opisana kao kompleks koji je lokaliziran u blizini vakuole. Međutim, značaj ove lokalizacije nije poznat. Zreli kvaščevi autofagosomi se spajaju direktno sa vakuolom ili lizosomom i ne formiraju amfisomes kao u sisara.[8]
Sazrujevanje autofagosoma kvasaca je poznato kao Atg1, Atg13 i Atg17. Atg1 je kinaza ima povećanu ekspresiju, nakon indukcije autofagije. Atg13 koju regulira Atg1 i zajedno čine kompleks zvani Atg13:Atg1, koji prima signale iz glavnog senzora nutrijenata - Tor. Atg1 je također važan u kasnim fazama formiranja autofagosoma.[8]
Funkcija u neuronima
[uredi | uredi izvor]U neuronima, autofagosomi se generiraju na vrhovima neurita i zriju kako putuju ka ćelijskom tijelu duž aksona[9] Aksonski transport se prestaje ako ga prekine hantingtin ili njegom međureagirajući partner HAP1, koji je laliziran skupa sa autofagosomima u neuronima i bude osiromašen.[10]
Reference
[uredi | uredi izvor]- ^ Bajrović K, Jevrić-Čaušević A., Hadžiselimović R., Eds. (2005). Uvod u genetičko inženjerstvo i biotehnologiju. Institut za genetičko inženjerstvo i biotehnologiju (INGEB) Sarajevo. ISBN 9958-9344-1-8.CS1 održavanje: više imena: authors list (link)
- ^ Kapur Pojskić L. (2014). Uvod u genetičko inženjerstvo i biotehnologiju, 2. izdanje. Institut za genetičko inženjerstvo i biotehnologiju (INGEB), Sarajevo. ISBN 978-9958-9344-8-3.
- ^ a b Mizushima, N.; Ohsumi Y.; Yoshomori T. (2002). "Autophagosome Formation in Mammalian Cells". Cell structure and Function. 27 (6): 421–429. doi:10.1247/csf.27.421. PMID 12576635.
- ^ Klionsky, D.J.; Cregg J.M.; Dunn W.A.Jr; Emr S.D.; Sakai Y.; Sandoval I.V.; Sibirny A.; Subramani S.; Thumm M.; Veenhuis M.; Ohsumi Y. (2003). "A Unified Nomenclature for Yeast Autophagy-Related Genes". Developmental Cell. 5 (4): 539–545. doi:10.1016/s1534-5807(03)00296-x.
- ^ Tooze, S.A.; Yoshimori T. (2010). "The Origin of the Autophagosomal membrane". Nat Cell Viol. 12 (9): 831–835. doi:10.1038/ncb0910-831.
- ^ Cell Signaling Technology. "Autophagy Signaling".
- ^ Liou, W.; Geuze H.J.; Geelen M.J.H.; Slot J.W. (1997). "The Autophagic and Endocytic Pathways Converge at the Nascent Autoplasmatic Vacuoles". J Cell Biol. 136 (1): 61–70. doi:10.1083/jcb.136.1.61.
- ^ a b Reggiori, F.; Klionsky D.J. (2013). "Autophagic process in Yeast: Mechanisms, Machinery and Regulation". Genetics. 194 (2): 341–361. doi:10.1534/genetics.112.149013.
- ^ Maday, S; Wallace, K. E.; Holzbaur, E. L. (2012). "Autophagosomes initiate distally and mature during transport toward the cell soma in primary neurons". The Journal of Cell Biology. 196 (4): 407–17. doi:10.1083/jcb.201106120. PMC 3283992. PMID 22331844.
- ^ Wong, Y. C.; Holzbaur, E. L. (2014). "The regulation of autophagosome dynamics by huntingtin and HAP1 is disrupted by expression of mutant huntingtin, leading to defective cargo degradation". Journal of Neuroscience. 34 (4): 1293–305. doi:10.1523/JNEUROSCI.1870-13.2014. PMC 3898289. PMID 24453320.