Arginaza
Arginaza (EC 3.5.3.1, arginin amidinaza, kanavanaza, L-arginaza, arginin transamidinaza) je enzim sa manganskim kofaktorom. Reakcija katalize ovog enzima je:
Arginaza je konačni enzim ciklusa ureje. Sveprisutan u svim oblastima života.[1][2][3]
Struktura i funkcija
[uredi | uredi izvor]Arginaza pripada porodici ureohidrolaznih enzima. Arginaza katalizira peti i konačni korak u ciklusa ureje, u nizu biohemijskih reakcija kod sisara, u kojima se tijelo oslobađa štetnih amonijaka. Naime, arginaza pretvara L-arginin u L-ornitin i ureju. Sisarske arginaze aktivne kao trimeri, ali neke bakterijske su heksamerne. Za pravilan rad, enzimu je potreban dvomolekulski metalni klaster mangana. Ovi Mn2 ioni koordiniraju s vodom, orijentiraju i stabiliziraju molekule, kada voda djeluje kao nukleofil i djeluje na L-arginin, hidrolizirajući se u ornitin i ureju, U većini sisara postoje dva izoenzima ovog enzima; prvi, arginaza ima funkcije u ciklusu ureje, a nalazi se prije svega u citoplazmi jetre. Drugi izoenzim, arginaza II, je u ćeliji upleten u regulaciju koncentracije arginin / ornitin. Nalazi se u mitohondrijama nekoliko tkiva u organizmu, a većinom je obilan u bubregu i prostati. Može se naći na nižim razinama u makrofagima, mliječnim žlijezdama dojilja i mozgu. Drugi izoenzim se nalazi u nedostatku drugih enzima ciklusa ureje.[4][5][6] [7][8]
Mehanizam
[uredi | uredi izvor]Aktivno mjesto je L-arginin koji je, preko vodikove veze guanidin grupe, spojeno sa Glu227. Ovo vezivanje usmjerava L-arginin za nukleofilni napad metal-vezanog hidroksidnog iona na guanidin grupu. Ovo rezultira u tetraedarskim međuproduktom. Ioni mangana djeluju u pravcu stabilizacije, kako hidroksilne grupe u tetraedrskom međuproizvodu, tako i razvijanja usamljenog elektronskog para sp3 na NH2 grupa u formiranju tetraednog međuprodukta. Akrivno mjesto arginaze je izuzetno specifično. Modificiranje strukture podloge i / ili stereohemijska svojstva ozbiljno redzciraju kinetsku aktivnost enzima. Ova specifičnost nastaje zbog velikog broja vodikovih veza između supstrata i enzima. Postoji direktan ili vodom olakšana vodikova zasićena veza i četiri akceptorske pozicije alfa karboksilnih grupa i sve tri pozicije alfa amino grupe. N-hidroksi-L-arginin (NOHA), srednji NO biosinteze, je umjereni inhibitor arginaza. Kristalna struktura njenih kompleksa sa enzimima otkriva da istiskuje hidroksid ion metalnog premošćavanja i premošćuje binuklearnih klastera mangana. Osim toga, 2 (S)-amino-6-boronoheksonska kiselina (ABH) je analog L-arginina, koji također stvara tetraedarsku sredinu slično onoj koja se formira u katalizi prirodnog supstrata, a snažan je snažan inhibitor ljudske arginaza I.
Uloga u seksualnom odgovoru
[uredi | uredi izvor]Arginaza II se skupa ispoljava sa dušik oksidnom (NO) sintazom u glatkom mišićnom tkivu, kao što su mišići u genitalijama i muškaraca i žena. Kontrakcija i opuštanje tih mišića pripisuje se NO sintazi, što dovodi do brzog opuštanje glatkih mišića tkiva i olakšava pripremljenost tkiva neophodnog za normalan seksualni odgovor. Međutim, budući da se NO sintaze i arginaza natječu za istu podlogu (L-arginin), ekspresija arginaza može uticati na aktivnost NO sintaze i NO-zavisne relaksacije glatkih mišića iscrpljivanjem podloge L-arginina koji bi inače bili na raspolaganju NO sintazi. Nasuprot tome, inhibirajući arginazu ABH ili drugim inhibitorima boronske kiseline održava normalnu ćelijsku razinu arginina, što omogućava normalno opuštanje mišića i seksualnog odgovora. Nedavne studije su pokazale da je arginaza uključena kao kontrolni faktor kod muških i ženskih erektilnih funkcija seksualnog uzbuđenja; zato je potencijalna meta za liječenje seksualne disfunkcije u oba spola. Pored toga, dopuna ishrani, uz dodatak L-arginina će smanjiti veličinu od konkurencije između arginaza i NO sintaze, pružajući dodatnu supstrat za svaki enzim.
Patologija
[uredi | uredi izvor]Nedostatak arginaze se obično odnosi na smanjena funkcija arginaze I, izoforme jetrene arginaze. Ovaj nedostatak se obično naziva hiperargininemija ili arginemija. Ovaj poremećaj se nasljeđuje kao i autosomno recesivno svojstvo. Odlikuje se smanjenom aktivnošću arginaza u ćelijama jetre.
Smatra se da je ovo jedan od najrjeđih nasljednih nedostataka u ureogenezi. Nedostatak arginaze, za razliku od drugih poremećaja ciklusa ureje, ne sprečava u potpunosti ureogenezu. Predloženi razlog za nastavak funkcija arginaza pretpostavlja povećanu aktivnost arginaza II u bubrezima osoba sa nedostatkom arginaze I. Istraživači vjeruju da nagomilavanje arginina izaziva povećanu ekspresiju arginaza II. Enzim u bubregu će tada katalizirati ureagenezu, kompenzirajući nešto smanjenje aktivnost arginaza I u jetri. Zbog toga alternativni način uklanjanja viška arginina i amonijaka iz krvotoka, kod osoba sa nedostatkom arginaza ima tendenciju da podstiče duži životni vijek od onih koji imaju druge cikluse nedostataka ureje.
Simptomi poremećaja uključuju umanjenja vrijednosti neuroloških pokazatelja, demenciju, retardaciju rasta i hiperamonemiju. Dok se neki simptomi bolesti mogu kontrolirati preko ograničenja u ishrani i farmaceutskim tretmanim, nema lijeka ili trenutno ne postoji potpuno efikasna terapija.
Nedavni rad na Univerzitetu Yale pokazuje da arginaza I aktivira mliječnu kiselinu u tumorima da stimulira makrofage i rast tumora, kao i loše zarastanje tkiva. Kada je arginaza I inhibirana u modelu miša, veličina tumora je znatno smanjena.
Također pogledajte
[uredi | uredi izvor]Reference
[uredi | uredi izvor]- ^ Hall J. E., Guyton A. C. (2006): Textbook of medical physiology, 11th edition. Elsevier Saunders, St. Louis, Mo, ISBN 0-7216-0240-1.
- ^ Međedović S., Maslić E., Hadžiselimović R. (2000): Biologija 2. Svjetlost, Sarajevo, ISBN 9958-10-222-6.
- ^ Kornberg A. (1989): For the love of enzymes – The Odyssay of a biochemist. Harvard University Press, Cambridge (Mass.), London,ISBN 0-674-30775-5, ISBN 0-674-30776-3.
- ^ Laidler K. J. (1978): Physical chemistry with biological applications. Benjamin/Cummings, Menlo Park, ISBN 0-8053-5680-0.
- ^ Bajrović K, Jevrić-Čaušević A., Hadžiselimović R., Ed. (2005): Uvod u genetičko inženjerstvo i biotehnologiju. Institut za genetičko inženjerstvo i biotehnologiju (INGEB), Sarajevo, ISBN 9958-9344-1-8.
- ^ Lindhorst T. K. (2007): Essentials of carbohydrate chemistry and biochemistry. Wiley-VCH, ISBN 3527315284.
- ^ Hunter G. K. (2000): Vital Forces. The discovery of the molecular basis of life. Academic Press, London 2000, ISBN 0-12-361811-8.
- ^ Nelson D. L., Cox M. M. (2013): Lehninger principles of biochemistry. W. H. Freeman and Co., ISBN 978-1-4641-0962-1.