Пенелопе е близък приятел с испанския режисьор Педро Алмодовар, познати от почти 20 години. Най-добрата приятелка на Крус е мексиканската актриса Салма Хайек[2].
В началото на 2001 г. започва тригодишна връзка с актьора Том Круз, който скоро преди това се е разделил с Никол Кидман. Всичко започва на снимачната площадка за филма Ванила Скай, в който те участват. През януари 2004 г. става известно, че са прекратили отношенията си.[3]. През април 2003 г. тя подава иск срещу австралийското списание New Idea за дифамация в статия за отношенията ѝ с Круз.[4] След раздялата с Круз актрисата се среща с Матю Маконахи (от 2005 до 2006 г.) [5].
През 2007 г. Пенелопе започва да се среща с актьора Хавиер Бардем (род. 1969), работил с нея в няколко филма[6]. Бардем ѝ партнира в нейната дебютна роля, като Силвия в „Jamón, jamón“, както и в главната ѝ роля във „Вики, Кристина, Барселона“. Играят заедно и през 2013 година във филма „Съветникът“. Двамата сключват брак през юли 2010 г. с тайна церемония в къща на техен приятел на Бахамите[7][8]. Съпрузите имат две деца – син Леонардо (род. 25 януари 2011)[9][10][11][12] и дъщеря Луна (род. 22 юли 2013)[13].