STAT3
Transductor de señal y activador de la transcripción 3 (factor de respuesta de fase aguda) | ||||
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![]() Estructura tridimensional de la proteína STAT3. | ||||
Estructuras disponibles | ||||
PDB |
Lista de códigos PDB 1bg1
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Identificadores | ||||
Símbolos | STAT3 (HGNC: 11364) APRF, FLJ20882, MGC16063 | |||
Identificadores externos | ||||
Locus | Cr. 17 q21.2 | |||
Ortólogos | ||||
Especies |
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Entrez |
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UniProt |
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RefSeq (ARNm) |
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El transductor de señal y activador de la transcripción 3, también conocido como STAT3, es un factor de transcripción codificado en humanos por el gen STAT3.[1]
Función
[editar]La proteína STAT3 pertenece a la familia de proteínas STAT. Los miembros de la familia STAT, en presencia de citoquinas y de factores de crecimiento, son fosforilados por un receptor asociado a tirosín quinasas, lo que les permite formar homo- o heterodímeros que se translocan al núcleo donde actuarán como activadores de la transcripción. Esta proteína es activada mediante la fosforilación de dos residuos, la tirosina 705 y la serina 727, en respuesta a citoquinas y factores de crecimiento tales como el interferón, el factor de crecimiento epidérmico, IL-5, IL-6, factor de crecimiento de hepatocitos, factor inhibidor de leucemia y BMP2. STAT3 actúa como mediador en la expresión de diversos genes en respuesta a determinados estímulos celulares y así juega un importante papel en multitud de procesos celulares como la proliferación celular y la apoptosis. La GTPasa Rac1 ha demostrado ser capaz de unir y regular la actividad de STAT3. La proteína PIAS3 es un inhibidor específico de esta proteína. Se han descrito tres transcritos alternativos del gen STAT3 que codifican varias isoformas de la proteína.
La unión de citoquinas de la familia IL-6 (incluyendo la IL-6, la oncostatina M y el factor inhibidor de leucemia) al receptor de glicoproteína 130 da lugar a la fosforilación de STAT3 por la quinasa JAK2. El receptor de EGF y algunos otros receptores de tirosín quinasas, como c-Met, fosforilan STAT3 en respuesta a sus correspondientes ligandos.[2] STAT3 también es una diana de las proteínas c-Src no receptores de tirosín quinasa.[3]
Los embriones de ratón mutantes en STAT3 no pueden desarrollarse más allá del día 7 del proceso de embriogénesis, que es el momento en el que comienza la gastrulación.[4] Parece ser que en estas fases tan tempranas del desarrollo, la activación de STAT3 es necesaria para la auto-renovación de las células madre embrionarias. De hecho, el factor inhibidor de leucemia, que es obtenido de cultivos de células madre embrionarias de ratón para mantener su estado indiferenciado, puede ser eliminado si STAT3 es activado a través de algún otro medio.[5]
STAT3 es esencial para la diferenciación de las células T helper TH17, las cuales están implicadas en diversas enfermedades autoinmunes.[6]
Importancia clínica
[editar]La activación constitutiva de STAT3 se encuentra asociada con varios cánceres humanos y suele ser indicio de un mal pronóstico.[7][8][9][10] Tiene efectos tanto anti-apoptóticos como proliferativos.[7]
Papel de STAT3 en cáncer
[editar]Aunque todavía no se han descrito mutaciones naturales de stat3, sí se ha podido comprobar que puede promover procesos de oncogénesis siendo constitutivamente activado por diversas vías, ya mencionadas anteriormente. Recientemente, se ha descrito un nuevo papel de STAT3 en la supresión de tumores.[11] En este estudio, donde se analizaba un glioblastoma humano (cáncer cerebral), STAT3 demostró tener un papel oncogénico o supresor de tumores dependiendo del perfil mutacional del tumor. También se pudo observar la existencia de una conexión directa entre la ruta PTEN-Akt-FOXO (supresor) y el complejo receptor beta del factor inhibidor de leucemia (LIFRbeta)-STAT3 (oncogénica).
Interacciones
[editar]La proteína STAT3 ha demostrado ser capaz de interaccionar con:
- Proto-oncogén RET[12][13][14]
- KHDRBS1[15]
- RPA2[16]
- NDUFA13[17]
- Janus quinasa 1[18][19]
- Receptor de glucocorticoides[20][21]
- RELA[22]
- NFKB1[22]
- STAT1[19][23][24]
- Src[25]
- ELP2[26]
- Receptor androgénico[18][27]
- TRIP10[28]
- HIF1A[29]
- Receptor de factor de crecimiento epidérmico[12][30]
- MTOR[31][32]
- NCOA1[33] RAC1,[34]
- MyoD[35]
- EP300[36]
- c-Jun[37]
- Proteína de la leucemia promielocítica[38]
Referencias
[editar]- ↑ Akira S, Nishio Y, Inoue M, Wang XJ, Wei S, Matsusaka T, Yoshida K, Sudo T, Naruto M, Kishimoto T (abril de 1994). «Molecular cloning of APRF, a novel IFN-stimulated gene factor 3 p91-related transcription factor involved in the gp130-mediated signaling pathway». Cell 77 (1): 63-71. PMID 7512451.
- ↑ Yuan ZL, Guan YJ, Wang L, Wei W, Kane AB and Chin YE (2004). «Central role of the threonine residue within the p 1 loop of receptor tyrosine kinase in STAT3 constitutive phosphorylation in metastatic cancer cells». Mol Cell Biol 24 (21): 9390-9400. 15485908.
- ↑ Silva CM (2004). «Role of STATs as downstream signal transducers in Src family kinase-mediated tumorigenesis». Oncogene 23 (48): 8017-8023. PMID 15489919.
- ↑ Takeda K, Noguchi K, Shi W, Tanaka T, Matsumoto M, Yoshida N, Kishimoto T and Akira S (1997). «Targeted disruption of the mouse Stat3 gene leads to early embryonic lethality». PNAS 94 (8): 3801-3084. PMID 9108058.
- ↑ Matsuda T, Nakamura T, Nakao K, Arai T, Katsuki M, Heike T and Yokota T (1999). «STAT3 activation is sufficient to maintain an undifferentiated state of mouse embryonic stem cells». EMBO J 18 (15): 4261-4269. PMID 10428964.
- ↑ Yang XO, Panopoulos AD, Nurieva R, Chang SH, Wang D, Watowich SS, Dong C (marzo de 2007). «STAT3 regulates cytokine-mediated generation of inflammatory helper T cells». J. Biol. Chem. 282 (13): 9358-63. PMID 17277312. doi:10.1074/jbc.C600321200.
- ↑ a b Klampfer L (2006). «Signal transducers and activators of transcription (STATs): Novel targets of chemopreventive and chemotherapeutic drugs». Curr Cancer Drug Targets 6 (2): 107-121. PMID 16529541.
- ↑ Alvarez JV, Greulich H, Sellers WR, Meyerson M and Frank DA (2006). «Signal transducer and activator of transcription 3 is required for the oncogenic effects of non-small-cell lung cancer-associated mutations of the epidermal growth factor receptor». Cancer Res 66 (6): 3162-3168. PMID 16540667.
- ↑ Yin W, Cheepala S, Roberts JN, Syson-Chan K, Digiovanni J and Clifford JL (2006). 15. «Active Stat3 is required for survival of human squamous cell carcinoma cells in serum-free conditions». Mol Cancer 5 (1). PMID 16603078.
- ↑ Kusaba T, Nakayama T, Yamazumi K, Yakata Y, Yoshizaki A, Inoue K, Nagayasu T and Sekine I (2006). «Activation of STAT3 is a marker of poor prognosis in human colorectal cancer». Oncol Rep 15 (6): 1445-1451. PMID 16685378.
- ↑ de la Iglesia N, Konopka G, Puram SV, Chan JA, Bachoo RM, You MJ, Levy DE, Depinho RA, Bonni A (febrero de 2008). «Identification of a PTEN-regulated STAT3 brain tumor suppressor pathway». Genes Dev. 22 (4): 449-62. PMID 18258752. doi:10.1101/gad.1606508.
- ↑ a b Yuan, Zheng-Long; Guan Ying-Jie, Wang Lijuan, Wei Wenyi, Kane Agnes B, Chin Y Eugene (Nov. de 2004). «Central role of the threonine residue within the p 1 loop of receptor tyrosine kinase in STAT3 constitutive phosphorylation in metastatic cancer cells». Mol. Cell. Biol. (United States) 24 (21): 9390-400. PMID 15485908. doi:10.1128/MCB.24.21.9390-9400.2004.
- ↑ Hwang, Jung Hwan; Kim Dong Wook, Suh Jae Mi, Kim Ho, Song Jung Hun, Hwang Eun Suk, Park Ki Cheol, Chung Hyo Kyun, Kim Jin Man, Lee Tae-Hoon, Yu Dae-Yeul, Shong Minho (Jun. de 2003). «Activation of signal transducer and activator of transcription 3 by oncogenic RET/PTC (rearranged in transformation/papillary thyroid carcinoma) tyrosine kinase: roles in specific gene regulation and cellular transformation». Mol. Endocrinol. (United States) 17 (6): 1155-66. PMID 12637586. doi:10.1210/me.2002-0401.
- ↑ Schuringa, J J; Wojtachnio K, Hagens W, Vellenga E, Buys C H, Hofstra R, Kruijer W (Aug. de 2001). «MEN2A-RET-induced cellular transformation by activation of STAT3». Oncogene (England) 20 (38): 5350-8. PMID 11536047. doi:10.1038/sj.onc.1204715.
- ↑ Sanchez-Margalet, V; Martin-Romero C (Jul. de 2001). «Human leptin signaling in human peripheral blood mononuclear cells: activation of the JAK-STAT pathway». Cell. Immunol. (United States) 211 (1): 30-6. PMID 11585385. doi:10.1006/cimm.2001.1815.
- ↑ Kim, J; Kim D; Chung J (2000). «Replication protein a 32 kDa subunit (RPA p32) binds the SH2 domain of STAT3 and regulates its transcriptional activity». Cell Biol. Int. (ENGLAND) 24 (7): 467-73. PMID 10875894. doi:10.1006/cbir.2000.0525.
- ↑ Zhang, Jun; Yang Jinbo, Roy Sanjit K, Tininini Silvia, Hu Jiadi, Bromberg Jacqueline F, Poli Valeria, Stark George R, Kalvakolanu Dhananjaya V (Aug. de 2003). «The cell death regulator GRIM-19 is an inhibitor of signal transducer and activator of transcription 3». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. (United States) 100 (16): 9342-7. PMID 12867595. doi:10.1073/pnas.1633516100.
- ↑ a b Ueda, Takeshi; Bruchovsky Nicholas, Sadar Marianne D (Mar. de 2002). «Activation of the androgen receptor N-terminal domain by interleukin-6 via MAPK and STAT3 signal transduction pathways». J. Biol. Chem. (United States) 277 (9): 7076-85. PMID 11751884. doi:10.1074/jbc.M108255200.
- ↑ a b Spiekermann, K; Biethahn S; Wilde S; Hiddemann W; Alves F (Aug. de 2001). «Constitutive activation of STAT transcription factors in acute myelogenous leukemia». Eur. J. Haematol. (Denmark) 67 (2): 63-71. PMID 11722592.
- ↑ Lerner, Lorena; Henriksen Melissa A, Zhang Xiaokui, Darnell James E (Oct. de 2003). «STAT3-dependent enhanceosome assembly and disassembly: synergy with GR for full transcriptional increase of the alpha 2-macroglobulin gene». Genes Dev. (United States) 17 (20): 2564-77. PMID 14522952. doi:10.1101/gad.1135003.
- ↑ Zhang, Z; Jones S, Hagood J S, Fuentes N L, Fuller G M (Dec. de 1997). «STAT3 acts as a co-activator of glucocorticoid receptor signaling». J. Biol. Chem. (UNITED STATES) 272 (49): 30607-10. PMID 9388192.
- ↑ a b Yu, Zhiyuan; Zhang Wenzheng, Kone Bruce C (Oct. de 2002). «Signal transducers and activators of transcription 3 (STAT3) inhibits transcription of the inducible nitric oxide synthase gene by interacting with nuclear factor kappaB». Biochem. J. (England) 367 (Pt 1): 97-105. PMID 12057007. doi:10.1042/BJ20020588.
- ↑ Gunaje, J J; Bhat G J (Oct. de 2001). «Involvement of tyrosine phosphatase PTP1D in the inhibition of interleukin-6-induced Stat3 signaling by alpha-thrombin». Biochem. Biophys. Res. Commun. (United States) 288 (1): 252-7. PMID 11863781. doi:10.1006/bbrc.2001.5759.
- ↑ Xia, Ling; Wang Lijuan, Chung Alicia S, Ivanov Stanimir S, Ling Mike Y, Dragoi Ana M, Platt Adam, Gilmer Tona M, Fu Xin-Yuan, Chin Y Eugene (Aug. de 2002). «Identification of both positive and negative domains within the epidermal growth factor receptor COOH-terminal region for signal transducer and activator of transcription (STAT) activation». J. Biol. Chem. (United States) 277 (34): 30716-23. PMID 12070153. doi:10.1074/jbc.M202823200.
- ↑ Cao, X; Tay A, Guy G R, Tan Y H (Apr. de 1996). «Activation and association of Stat3 with Src in v-Src-transformed cell lines». Mol. Cell. Biol. (UNITED STATES) 16 (4): 1595-603. PMID 8657134.
- ↑ Collum, R G; Brutsaert S; Lee G; Schindler C (Aug. de 2000). «A Stat3-interacting protein (StIP1) regulates cytokine signal transduction». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. (UNITED STATES) 97 (18): 10120-5. PMID 10954736. doi:10.1073/pnas.170192197.
- ↑ Matsuda, T; Junicho A; Yamamoto T; Kishi H; Korkmaz K; Saatcioglu F; Fuse H; Muraguchi A (Apr. de 2001). «Cross-talk between signal transducer and activator of transcription 3 and androgen receptor signaling in prostate carcinoma cells». Biochem. Biophys. Res. Commun. (United States) 283 (1): 179-87. PMID 11322786. doi:10.1006/bbrc.2001.4758.
- ↑ Chung, Young-Hwa; Cho Nam-hyuk, Garcia Maria Ines, Lee Sun-Hwa, Feng Pinghui, Jung Jae U (Jun. de 2004). «Activation of Stat3 transcription factor by Herpesvirus saimiri STP-A oncoprotein». J. Virol. (United States) 78 (12): 6489-97. PMID 15163742. doi:10.1128/JVI.78.12.6489-6497.2004.
- ↑ Jung, Joo Eun; Kim Hong Sook, Lee Chang Seok, Shin Yong Jae, Kim Yong Nyun, Kang Gyeong Hoon, Kim Tae You, Juhnn Yong Sung, Kim Sung Joon, Park Jong Wan, Ye Sang Kyu, Chung Myung Hee (Oct. de 2008). «STAT3 inhibits the degradation of HIF-1alpha by pVHL-mediated ubiquitination». Exp. Mol. Med. (Korea (South)) 40 (5): 479-85. PMID 18985005.
- ↑ Olayioye, M A; Beuvink I, Horsch K, Daly J M, Hynes N E (Jun. de 1999). «ErbB receptor-induced activation of stat transcription factors is mediated by Src tyrosine kinases». J. Biol. Chem. (UNITED STATES) 274 (24): 17209-18. PMID 10358079.
- ↑ Yokogami, K; Wakisaka S, Avruch J, Reeves S A (Jan. de 2000). «Serine phosphorylation and maximal activation of STAT3 during CNTF signaling is mediated by the rapamycin target mTOR». Curr. Biol. (ENGLAND) 10 (1): 47-50. PMID 10660304.
- ↑ Kusaba, Hitoshi; Ghosh Paritosh, Derin Rachel, Buchholz Meredith, Sasaki Carl, Madara Karen, Longo Dan L (Jan. de 2005). «Interleukin-12-induced interferon-gamma production by human peripheral blood T cells is regulated by mammalian target of rapamycin (mTOR)». J. Biol. Chem. (United States) 280 (2): 1037-43. PMID 15522880. doi:10.1074/jbc.M405204200.
- ↑ Giraud, Sandrine; Bienvenu Frédéric, Avril Sylvie, Gascan Hugues, Heery David M, Coqueret Olivier (Mar. de 2002). «Functional interaction of STAT3 transcription factor with the coactivator NcoA/SRC1a». J. Biol. Chem. (United States) 277 (10): 8004-11. PMID 11773079. doi:10.1074/jbc.M111486200.
- ↑ Simon, A R; Vikis H G, Stewart S, Fanburg B L, Cochran B H, Guan K L (Oct. de 2000). «Regulation of STAT3 by direct binding to the Rac1 GTPase». Science (UNITED STATES) 290 (5489): 144-7. PMID 11021801.
- ↑ Kataoka, Yoshihisa; Matsumura Itaru, Ezoe Sachiko, Nakata Soichi, Takigawa Eri, Sato Yusuke, Kawasaki Akira, Yokota Takashi, Nakajima Koichi, Felsani Armando, Kanakura Yuzuru (Nov. de 2003). «Reciprocal inhibition between MyoD and STAT3 in the regulation of growth and differentiation of myoblasts». J. Biol. Chem. (United States) 278 (45): 44178-87. PMID 12947115. doi:10.1074/jbc.M304884200.
- ↑ Nakashima, K; Yanagisawa M; Arakawa H; Kimura N; Hisatsune T; Kawabata M; Miyazono K; Taga T (Apr. de 1999). «Synergistic signaling in fetal brain by STAT3-Smad1 complex bridged by p300». Science (UNITED STATES) 284 (5413): 479-82. PMID 10232991.
- ↑ Zhang, X; Wrzeszczynska M H, Horvath C M, Darnell J E (Oct. de 1999). «Interacting regions in Stat3 and c-Jun that participate in cooperative transcriptional activation». Mol. Cell. Biol. (UNITED STATES) 19 (10): 7138-46. PMID 10490649.
- ↑ Kawasaki, Akira; Matsumura Itaru, Kataoka Yoshihisa, Takigawa Eri, Nakajima Koichi, Kanakura Yuzuru (mayo. de 2003). «Opposing effects of PML and PML/RAR alpha on STAT3 activity». Blood (United States) 101 (9): 3668-73. PMID 12506013. doi:10.1182/blood-2002-08-2474.
Enlaces externos
[editar]- MeSH: STAT3 protein, human (en inglés)